肺细胞也能“转岗”？气道修复迎来跨区援军

肺像一棵倒过来的树：分支状的气道把空气送进去，末端成簇的肺泡负责气体交换。两处的细胞分工不同，受伤后通常也由各自的“维修队”修补。肺泡里的Ⅱ型肺泡上皮细胞，简称AT2细胞，既能补充自身，也能生成参与气体交换的Ⅰ型细胞。一个一直没被说清的问题是：这些肺泡维修细胞，能不能反过来走进气道，帮助修补另一片区域？

《Nature》的一项小鼠研究给出了直接的谱系追踪证据：AT2细胞能够进入受损细支气管，改变细胞身份，参与生成气道中的分泌细胞（club细胞）以及纤毛细胞。它不是“凭空长出新肺”，而是已有细胞跨区域承担新的修复任务。

图1｜萘损伤后，AT2细胞参与再生club细胞

研究利用不同遗传标记区分AT2细胞、club细胞及位于交界处的支气管肺泡干细胞。损伤后出现带AT2谱系标记的club细胞，说明新的细胞身份与原来的细胞来源可以同时被追踪。
图片来源：原文图2a–g，PDF第4页。

在其中一套萘损伤与追踪条件下，4周后约43%的再生club细胞带有AT2来源标记。这个比例说的是特定模型里的某一类新生细胞，不是“43%的肺被重新长出来”，更不是已经获得的人体疗效。

要相信细胞确实“转岗”，首先得排除一种可能：研究者会不会从一开始就把两种不同的细胞认混了？

01 先核验身份，再讨论“跨区支援”

此前常用的标记方法有一个麻烦：它不仅会标记AT2细胞，还会标记肺泡与细支气管交界处的支气管肺泡干细胞，简称BASC。后者本来就有跨区域修复能力。如果两者被一起染上同一种“颜色”，最后看到气道里出现标记细胞，仍然说不清究竟是谁来的。

团队为此建立了5套互补的追踪系统，包括同时利用两种重组酶的策略。可以把它理解成两道身份核验：既确认AT2特征，也把容易混淆的细胞分开标记或排除。

图2｜AT2细胞进入受损细支气管的两条路线

在白喉毒素诱导的特定损伤模型中，一条路线经过支气管肺泡导管交界处，另一条经过细支气管壁上的通道。后者不是所有损伤条件下都会出现；萘损伤实验中主要观察到交界处路线。
图片来源：原文图1j–l，PDF第3页。

不同损伤模型的结果也不能混为一谈。使用白喉毒素选择性清除club细胞和BASC后，AT2来源的新club细胞比例约为77%；萘损伤会保留一些抗损伤细胞，另一套特异追踪得到的比例约为43%。两组数据对应不同环境，不是互相矛盾的同一个“再生率”。

研究还把观察延长到6个月。AT2来源的club细胞逐步获得更接近原有气道细胞的分子与表观遗传特征；再次损伤时，也能增殖并贡献纤毛细胞。这比“短暂表达了一个新标志物”，更能说明身份发生了稳定变化。

但它们为什么会出发，又如何知道该往哪里去？

02 免疫细胞不只参与炎症，也可能发出集合信号

在受损气道附近，研究者发现免疫细胞先聚集起来，随后AT2来源细胞对气道的覆盖逐渐增加。空间与单细胞分析把线索指向一种分泌蛋白：SPP1。它可以参与细胞趋化，也就是让细胞对不同位置的信号作出定向移动反应。

论文提出，受伤后浸润的免疫细胞释放SPP1，在局部建立吸引AT2细胞迁入的信号环境；AT2细胞上的整合素ITGB1则参与接收这类信号。把前者比作“路标”、后者比作“接收器”，可以帮助理解，但它们并不是真正的导航设备。

图3｜免疫细胞SPP1信号与AT2谱系迁入的时间变化

左侧显示损伤后免疫细胞相关的SPP1染色和信号强度，右侧比较免疫细胞与AT2谱系覆盖的时间变化。原文完整分图g、h、j在此并列展示；时间先后与空间邻近需要结合干预实验理解。
图片来源：原文图5g、h、j，PDF第9页。

研究并没有只停在“两个现象一起出现”。体外加入SPP1能促进相关细胞迁移；在小鼠中阻断SPP1，或在AT2细胞中去除Itgb1，都会削弱向细支气管的迁入。部分干预还伴随气道结构与通气恢复受损。

这些证据把SPP1—ITGB1从一个相关线索推进为参与修复的机制。与此同时，真实组织里还有基质、成纤维细胞和其他信号；论文没有证明所有细胞只靠这一条“路线指令”行动。

到达现场还不够。来自肺泡的细胞，必须学会做气道细胞的工作，修复才算真正接上。

03 细胞“转岗”不是瞬间完成，中间还有过渡站

追踪结果显示，AT2细胞并非一走进气道就立刻成为成熟club细胞。它们会经过一个以CLDN4表达为特征的过渡状态：原来的肺泡身份逐渐减弱，新的气道分泌细胞程序逐步增强。

研究用单细胞分析排列这些状态，再通过专门的遗传追踪与基因干预进行检验。这样既能看到状态之间的连续性，也能减少把“计算排序”误当作真实细胞历史的风险。

图4｜CLDN4阳性过渡状态连接AT2细胞与新的细胞命运

原图展示单细胞分群、拟时序路径和基因表达变化。拟时序是根据细胞状态推断的顺序，不是实时录像；论文还利用额外的谱系追踪与Cldn4敲除实验检验这一过渡状态的作用。
图片来源：原文图3a–f，PDF第6页。

去除Cldn4后，AT2来源细胞向club细胞和Ⅰ型肺泡细胞的贡献均下降，说明这个过渡阶段不只是一个方便观察的“标签”，还与有效修复有关。

另一组试验则把关键点放在Notch信号上。残留的纤毛细胞可以提供Notch配体，例如JAG1；迁来的AT2细胞及其后代通过相关受体接收信号，推动向club细胞的身份转换。

这像是两段接力：免疫细胞参与“把援军叫来”，气道里的居民再参与“告诉援军该做什么”。细胞命运并非只写在它自己的基因活动里，也受到目的地邻居的影响。

04 有了修复路线图，不等于有了肺病新疗法

研究分别干预纤毛细胞上的Jag1、AT2相关细胞上的Notch2等环节，发现AT2向club细胞的转换受到抑制。结合促进Notch信号的试验，结果支持局部细胞接触与命运选择之间的联系。

图5｜纤毛细胞通过Notch信号调节AT2向club细胞转变

分图展示Jag1与Notch2相关干预、细胞染色和机制示意。阻断后转换减少，支持这一信号参与修复；这不等于在人体里长期增强Notch就一定安全有效。
图片来源：原文图4m–s，PDF第7页。

必须强调，核心的跨区追踪与机制证据来自小鼠。人和小鼠的肺部结构并不相同，人类体内是否存在完全相同的AT2到club细胞修复程序，论文明确表示尚未解决。

因此，这不是“慢阻肺或哮喘已能靠干细胞治愈”的消息，也不是现成细胞治疗或自行调节信号通路的依据。选择性损伤模型中的再生能力，离复杂的人类慢性肺病治疗还隔着多重验证。

它真正改变的是研究视角：气道受伤后，潜在的修复来源未必只在气道内部。找到谁能来、为什么来、来了怎样变成合适的细胞，才能把“再生”从一句愿望，拆成可以逐项验证的问题。

论文与图片来源

Kuo Liu 等：Alveolar stem cells transdifferentiate to drive bronchiolar regeneration。Nature（2026）。

DOI：10.1038/s41586-026-11127-w

依据所附论文正文、图1–5及相关扩展数据撰写。所有修复比例均对应指定小鼠损伤模型、时间点和细胞类别，不代表人体治疗效果或整肺再生比例。