【Org. Lett.】杭州师范大学徐利文/叶飞团队：铜催化区域选择性硼化环化构建硅杂环己酮

导语

六元环酮骨架在有机合成、药物化学和材料科学中占据核心地位。将环己酮4位碳原子替换为硅原子所得的4-硅杂环己酮，因硅的引入可改变分子构象与理化性质，在含硅药物和功能材料开发中颇具潜力。近日，杭州师范大学徐利文/叶飞团队在Organic Letters 上发表题为“A General Route to Silacyclohexanones via Regioselective Copper-Catalyzed Borylative Cyclization”的研究论文（DOI：10.1021/acs.orglett.6c03675），发展了一种铜催化区域选择性硼化环化策略，以易得的氯甲基丁烯基硅烷和联硼酸频那醇酯为底物，经endo选择性硼化环化和两步氧化，高效构建4-硅杂环己酮。该方法底物易得、条件温和、可克级放大，并实现了27例底物转化，为官能化硅杂环的合成提供了实用新路线。

研究背景

环己酮及其衍生物是构筑复杂分子的优势合成子，但相应的 4-硅杂环己酮研究却严重不足。传统方法如Dieckmann环化、Soderquist硼氢化策略等，普遍存在步骤长、总收率低、硅取代基受限等问题。近年来，Rh催化环化、TosMIC策略和Yu/Zhou模块化平台等虽有改进，但仍难以兼顾底物普适性和官能团耐受性。基于团队在铜催化硼化环化方向的积累，作者提出以氯甲基丁烯基硅烷为底物，通过铜催化与B ₂ pin ₂ 发生分子内硼化环化，经 endo 路径得到4-硅杂环己基硼酸酯，再经氧化转化为4-硅杂环己酮。

图1. 研究背景与设计思路（图片来源: Organic Letters）

图文解析

作者以氯甲基丁烯基二苯基硅烷1a和B ₂ pin ₂ 为模型底物进行条件筛选。最初使用CuCl/P( n Bu) ₃ /KO t Bu体系，得到目标 endo 产物3a和 exo 产物4a，比例为87:13，收率44%。配体筛选发现，Cy-DPEPhos（L6）效果最佳；将配体用量提高至12 mol%，并在40 ℃ 反应，3a收率可达63%，3a:4a为91:9。重结晶后得到纯3a，单晶X射线衍射确认其结构（CCDC 2580818）。随后，3a经NaBO ₃ ·4H ₂ O氧化C–B键得到硅杂环己醇5a（98%），再经戴斯马丁氧化得到6a（90%）。简化后的三步连续操作可直接从粗产物出发，6a分离收率为60%。

图2. 反应条件优化与关键中间体（图片来源: Organic Letters）

在最优条件下，作者系统考察了底物范围。对位取代二芳基硅烷，包括甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯等给电子或吸电子基团，均可顺利转化，收率49%–67%；双(3,5-二甲基苯基)、甲基芳基、邻甲基、3,5-二甲基苯基以及噻唑基取代底物也能兼容。烷基、叔烷氧基、多丁烯基取代的氯甲基丁烯基硅烷同样可参与反应。该策略共实现27例底物转化，收率20%–72%。克级实验进一步验证了实用性：6i以51%收率获得2.6 g，6v以47%收率获得1.7 g。

图3. 底物普适性研究（图片来源: Organic Letters）

所得4-硅杂环己酮可作为多样化合成平台。作者展示了四类代表性转化：6a与乙二醇在PTSA作用下缩酮化，得到7（64%）；6a与烯丙基氯化镁加成，得到烯丙基硅杂环己醇8（85%）；6w经Wittig烯基化，得到外亚甲基硅杂环己烯9（98%）；6a经mCPBA氧化，发生Baeyer–Villiger反应，得到七元硅内酯10（96%）。这些转化表明，该方法可快速构建不同环尺寸和官能团化的含硅杂环骨架。

图4. 产物衍生化研究（图片来源: Organic Letters）

为理解endo选择性硼化环化的反应机制，作者对硅桥连底物1a及其碳类似物1a'进行了DFT计算。结果表明，硅中心具有关键的Thorpe–Ingold型构象效应，在L6存在下有利于六元环endo环化；而碳类似物则优先形成五元环。计算得到的能垒与实验选择性一致，为硅杂环合成中的区域控制提供了理论依据。

图5. 机理研究（图片来源: Organic Letters）

该研究开发了一种铜催化区域选择性硼化环化/氧化策略，从易得原料出发高效构建4-硅杂环己酮。该方法具有底物范围广、官能团耐受性好、可克级放大等优点，所得产物可通过缩酮化、烯丙基化、Wittig烯基化和Baeyer–Villiger氧化等转化为多种含硅杂环。DFT计算揭示了硅中心在区域选择性中的构象作用。该工作不仅补充了4-硅杂环己酮的合成方法，也为含硅生物活性分子和功能材料的开发提供了新的合成工具。未来，该策略有望进一步拓展至不对称催化，用于构建含硅手性中心的复杂硅杂环化合物。

导师简介

徐利文，教授，博士生导师，浙江省“WR计划”杰出人才，现为杭州师范大学研究生院院长、党委研究生工作部部长。主要从事不对称催化、有机硅化学及材料等领域的基础研究和技术开发工作，在Acc. Chem. Res., Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等期刊发表SCI论文300余篇。以排名第一获得包括省自然科学二等奖和技术发明奖在内的5项省部级科技奖励和The Thieme Chemistry Journal Award（2015年度）等，2021年获得第六届中国均相催化青年奖。

叶飞，杭州师范大学副教授，硕士生导师。主要从事铜催化硼化反应、硅杂环化合物合成及机理研究，在Acc. Chem. Res., Nat. Commun., Org. Lett.、J. Catal.等期刊发表30余篇论文。

论文信息

A General Route to Silacyclohexanones via Regioselective Copper-Catalyzed Borylative Cyclization

Chen-Li Jin, Ting Wu, Rong-Jun Shi, Hui-Ting Chen, Jun-Han Ma, Zheng Xu, Li-Wen Xu*, Fei Ye*

Organic Letters,2026, https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c03675

共同第一作者：金宸吏（硕士）、吴婷（硕士）

通讯作者：徐利文教授、叶飞副教授

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