900万患者的肾病赛道，50%确诊20年内走向肾衰竭

全球IgA肾病患者超过900万，其中亚洲地区发病率最高。在中国，IgA肾病约占原发性肾小球疾病的35%~50%。这组数字背后，是一个长期被忽视的事实：这种病通常在相对年轻的人群中发病，却有着漫长的进展周期。

统计显示，高达50%的IgA肾病患者可能在确诊后20年内进展至肾衰竭。但与之形成反差的，是过去很长一段时间里治疗选择的匮乏——临床主要围绕肾脏损伤展开，用RASi、SGLT2i等基础治疗降低肾小球内压、减少蛋白尿，部分患者接受激素或其他免疫抑制治疗。这些手段能延缓肾功能下降，却没有触及疾病的源头。

从“四重打击”到对因治疗

改变这一局面的，是对发病机制的进一步认识。“四重打击”学说是目前公认的IgA肾病发病机制：遗传或环境因素导致患者体内产生异常的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1），继而诱发自身抗体产生，两者结合形成免疫复合物沉积于肾小球，最终激活补体和炎症反应，造成肾脏损伤。

耐赋康正是这一思路下最早兑现的药物。作为首款获批用于IgA肾病对因治疗的药物，它利用靶向释放布地奈德的技术，使药物在回肠末端释放，作用于肠道相关淋巴组织，从而抑制肠道来源的Gd-IgA1产生。它的获批标志着IgA肾病真正进入精准治疗时代，也验证了“四重打击”学说的指导意义。

围绕这一病理过程，多个潜在干预靶点被挖掘出来，跨国药企通过并购或授权合作的方式密集布局。上游阻断B细胞和浆细胞产生致病性Gd-IgA1，一个思路是瞄准APRIL、BAFF这类驱动B细胞与浆细胞活化的信号因子：大冢以4.3亿美元收购Visterra获得sibeprenlimab，诺华以35亿美元收购Chinook拿下zigakibart，Vertex则以49亿美元收购Alpine Immune Sciences获得双靶点资产povetacicept。另一种思路是直接清除产生浆细胞，在浆细胞上高度表达的CD38成为主要靶点，渤健以11.5亿美元首付款收购HI-Bio获得CD38单抗felzartamab，武田的mezagitamab也在竞争之列。

到了下游补体环节，竞争同样激烈。诺华的iptacopan（Fabhalta）是针对替代激活途径的B因子抑制剂，已经获批治疗IgA肾病。罗氏从Ionis引进的Sefaxersen同样靶向B因子，但采用ASO疗法形式，能实现每月一次皮下注射。从上游APRIL、BAFF，到浆细胞CD38，再到下游补体，IgA肾病药物研发已经进入多靶点、多机制的全面竞争阶段。

评价标准变了

这些围绕“四重打击”机制开发的药物，如今陆续迎来收获期。诺华Fabhalta率先获FDA传统批准，Vera的Trutakna也已获FDA加速批准，Vertex的povetacicept完成BLA提交并获受理。临床进展层面，大冢Voyxact公布治疗两年期数据，罗氏与Ionis的Sefaxersen也取得III期积极结果。

更值得关注的是评价标准的变化。蛋白尿下降已经不是IgA肾病治疗的唯一目标，KDIGO 2025指南进一步强调了对长期肾脏结局的关注，能否延缓肾功能下降，正在成为判断药物长期价值的关键。其中一个越来越重要的指标是年化eGFR斜率——根据患者随访期间多次eGFR测量结果，计算肾功能平均每年的变化速度。数值为负意味着肾功能在下降，越接近0，下降越慢。正常健康人随着年龄增长，eGFR通常每年自然下降约1mL/min/1.73m²。

从今年公布的数据看，几款药物在年化eGFR斜率上取得了接近自然衰老的表现。今年7月，诺华的iptacopan率先获得FDA批准，成为首个获批准的显著延缓IgA肾病患者肾功能下降的补体抑制剂。获批依据的APPLAUSE-IgAN研究数据显示，iptacopan组40.7%的患者在两年时达到UPCR＜1g/g，安慰剂组为23.7%；eGFR年化下降速度为-3.10mL/min/1.73m²，安慰剂组为-6.12，肾功能下降速度减缓49.3%；两年内复合肾衰竭事件发生率为21.4%，安慰剂组为33.5%。

大冢制药的APRIL单靶点抗体sibeprenlimab（VOYXACT）已凭借蛋白尿数据获得FDA加速批准。关键数据中，9个月时治疗组蛋白尿较基线下降50%，安慰剂组反而增加2%，且每4周皮下注射一次的给药频率让患者依从性更高。今年公布的两年VISIONARY数据进一步放大了其长期价值：24个月时，治疗组年化eGFR斜率达到+0.3mL/min/1.73m²/年，安慰剂组为-4.2。

今年7月，BAFF、APRIL双靶点药物Trutakna基于ORIGIN3的蛋白尿数据获得FDA加速批准：36周时，治疗组蛋白尿较基线下降46%，相比安慰剂下降42%。9月，ORIGIN3最终分析补齐了长期肾功能获益的成果：52周时，Trutakna组eGFR较基线平均下降仅0.1mL/min/1.73m²，安慰剂组下降5.7；104周时，两组年化eGFR斜率分别为-0.6和-5.6mL/min/1.73m²/年，已经接近健康生理性衰老水平。Trutakna采用每周一次皮下注射，自动注射器的设计可以实现患者自助给药。

近期罗氏与Ionis的Sefaxersen公布III期IMAgINATION研究中期结果，第37周时较安慰剂显著降低蛋白尿，达到主要终点。它采用每月一次皮下注射，患者同样可以自行给药。相比每日口服两次的Fabhalta、每周一次皮下注射的Trutakna，Sefaxersen把给药频率进一步拉低。

蛋白尿下降只是基本要求，年化eGFR斜率、肾功能获益等长期指标已经成为新的竞争焦点，安全性、给药便利性也纳入了考量范围。这也是拥有先发优势、有更充足数据验证的耐赋康，给众多后来者建立的关卡。

下一个赛点：联合治疗

KDIGO 2025指南提出，IgA肾病治疗的长期目标是将eGFR下降速度控制在每年低于1mL/min/1.73m²，接近正常生理性衰老水平。以这一标准衡量，现有药物仍有进步空间。

联合治疗或许有机会触及这一目标。更现实的联用路径，是在RASi、SGLT2i等基础肾脏保护治疗之上，叠加针对IgA肾病病理机制的药物。《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》提出“分阶段治疗”理念：诱导阶段应用降低致病性IgA、抑制炎症和延缓CKD进展的措施，尽快控制疾病活动的同时稳定肾功能；达到缓解后进入维持阶段，通过安全有效的重复或低剂量特异性治疗，尽可能维持长期获益。

一个直接的例子是耐赋康与基础治疗的联用。2026年一项回顾性队列研究比较了在RASi+SGLT2i基础上加用耐赋康、糖皮质激素或继续基础支持治疗的IgA肾病患者。9个月时，耐赋康组24小时尿蛋白较基线下降59.9%，70%的患者实现蛋白尿下降≥50%，随访期间eGFR总体保持稳定。

更进一步的尝试，是沿着“四重打击”同时干预疾病的上下游。APRIL、BAFF/APRIL作用于Gd-IgA1及免疫复合物形成的上游，补体抑制剂针对免疫复合物沉积后的下游损伤，RASi、SGLT2i等进一步降低肾脏持续承受的损伤。理论上，这些机制存在互补空间。2026年一篇病例报告报道了1例IgA肾病患者和1例IgA血管炎肾炎患者接受补体抑制与BAFF/APRIL阻断的序贯治疗，两名患者治疗后均出现蛋白尿下降和肾功能稳定。但由于治疗过程中还使用了其他药物，且补体抑制和BAFF/APRIL阻断采取序贯方式，无法判断两种机制本身是否存在叠加效应。不过，联用的可能性已经可以看到。

过去，IgA肾病治疗更多是在肾脏损伤发生后控制蛋白尿、延缓疾病进展。如今，随着对疾病机制认识不断深入，治疗正在前移至致病环节，并进一步向长期肾功能保护延伸。以KDIGO 2025提出的目标来看，现有药物治疗效果距离接近正常生理性衰老的肾功能变化速度仍有相当大的差距，单纯达到蛋白尿缓解已经很难满足要求。

上游控制致病性IgA和免疫复合物形成，下游阻断补体介导的肾脏损伤，再叠加RASi、SGLT2i等基础肾脏保护，有望实现更长期的肾功能获益。这也意味着，现阶段的产品兑现期只是竞争的开始。谁能通过更精准的机制组合，将短期疾病控制进一步转化为长期肾功能获益，才是下一个赛点制胜的关键。