Aging Cell | 孙少琛团队提出改善高龄卵子质量并逆转卵巢衰老的多肽干预新策略

随着女性生育年龄推迟，生殖衰老已成为我国生殖健康领域面临的重大公共卫生问题。女性35岁之后卵巢功能呈显著下滑趋势，卵巢作为人体最早发生功能衰老的器官之一，其衰老伴随卵子质量显著下降、流产及胚胎发育异常风险升高等，最终导致女性生育力减退。生猪养殖产业中，高胎次母猪因繁殖性能下降而提前淘汰，严重影响养殖经济效益，其根本原因亦在于卵巢功能衰退引起的卵泡储备减少与卵子质量下降。抗氧化干预是延缓卵巢衰老的主要策略之一，多种具有抗衰老活性的小分子化合物已被报道可通过清除ROS改善卵巢衰老；然而，此类抗氧化剂多为被动缓解氧化应激，普遍存在细胞靶向选择性不足、生物利用度偏低、体内代谢快及个体代谢差异显著等局限。因此，探索高效逆转卵巢衰老的干预策略，是当前生殖衰老研究领域亟待解决的重要科学问题。

近日，南京农业大学孙少琛团队联合广西区妇幼保健院在衰老领域期刊Aging Cell发表了题为Elamipretiderejuvenates oocyte quality and restores female fertility during reproductive aging的研究论文。该研究系统阐明了伊拉米肽改善高龄相关卵子质量损伤与生育力下降的作用与分子机制。该研究发现，伊拉米肽通过激活VEGF信号通路增强卵母细胞线粒体功能，缓解氧化损伤，维持细胞骨架完整性与细胞器稳态，从而显著改善衰老卵母细胞质量，并最终提高生育力。

伊拉米肽（Elamipretide，SS‑31，MTP‑131，Bendavia）是一种新型线粒体靶向多肽，于2025年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗巴特综合征。伊拉米肽能够穿透细胞膜，特异性富集于线粒体内膜并靶向心磷脂，进而稳定线粒体嵴结构、优化呼吸链功能，减少氧化损伤并促进ATP合成。与以往清除ROS为主的传统抗氧化小分子不同，伊拉米肽通过修复线粒体结构完整性发挥细胞保护作用。

本研究以人、小鼠和猪卵母细胞为研究模型，系统评估了伊拉米肽对生殖衰老过程中卵母细胞质量下降的改善作用及其对生育力恢复的影响。结果表明，伊拉米肽持续注射7-10天可显著提高8月龄和10月龄小鼠的产仔数、改善卵泡发育，卵子受精率与胚胎发育率亦明显升高。伊拉米肽注射改善了高龄小鼠卵母细胞线粒体的数量与分布，提高ATP水平并降低氧化应激。转录组学分析显示高龄引起的细胞骨架和细胞器稳态相关的基因mRNA水平得到恢复；伊拉米肽注射维持了卵母细胞减数分裂纺锤体组装与染色体排列，恢复微管乙酰化水平，并改善胞质微丝富集；此外，伊拉米肽还改善了Rab10介导的囊泡运输和细胞自噬水平。代谢组学分析显示小鼠卵巢内多个代谢物水平发生显著改变，与维生素B6代谢途径相关的代谢物水平变化尤其明显，而补充维生素B6可提高老化卵母细胞成熟率。机制研究进一步证实，VEGF通路是介导伊拉米肽改善效应的关键信号通路。伊拉米肽可纠正高龄小鼠卵母细胞中VEGF及其下游PI3K-AKT通路的异常表达。添加VEGF抑制剂PTC299可缓解高龄卵母细胞的成熟障碍、线粒体缺陷与氧化损伤，产生与伊拉米肽处理相似的改善效果。

此外，研究纳入接受ICSI助孕、经控制性促排卵后获得的120余枚未成熟GV期人卵母细胞。在体外成熟培养体系中添加伊拉米肽后，35岁及以上高龄女性组的卵母细胞在24小时和48小时的成熟率提高约13%～19%，受精率提高约16%，卵裂率提高约17%。研究还通过建立猪氧化损伤卵母细胞模型发现，体外成熟过程中添加伊拉米肽可显著改善ROS过量引起的猪颗粒细胞扩散与卵母细胞成熟率缺陷，并使线粒体功能及细胞凋亡/自噬水平得以恢复。

综上，该研究通过多物种哺乳动物卵母细胞模型，揭示了新型线粒体靶向多肽伊拉米肽通过增强线粒体功能，改善卵巢衰老所致的卵子质量损伤与生育力下降，并阐明VEGF信号通路是其中的关键调控靶点，为高龄相关卵母细胞成熟缺陷的干预提供了新的理论依据与潜在策略。

南京农业大学动物科技学院孙少琛教授为论文通讯作者，南京农业大学博士毕业生、重庆市妇幼保健院博士后张浩琳、南京农业大学副教授汪玥、广西区妇幼保健院副研究员汪彩珠为共同第一作者。南京农业大学硕士毕业生郭欣、广西区妇幼保健院副研究员舒金辉、副主任技师陈焕华参与部分实验及指导。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70749

制版人：十一

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