万字追问：人类登月已有半世纪，为何抑郁诊断还在做60年前的问卷？

人类大脑或许是宇宙中最复杂的已知结构，它由860亿个神经元、百万亿个突触连接构成，承载着我们的思想、情感与意识。然而，尽管神经科学在过去数十年取得了惊人进展——从绘制精细的神经回路到解码脑电信号——我们却依然对许多脑部疾病束手无策。阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症等疾病仍缺乏根治性疗法，而传统“基因定位+靶向干预”的研究范式正遭遇瓶颈。

近期，约翰斯・霍普金斯大学霍姆伍德自然哲学教授肖恩·卡罗尔（Sean Carroll）邀请宾夕法尼亚大学心理学教授妮可·鲁斯特（Nicole Rust）展开了一场深刻的对话。2025年6月10日，鲁斯特出版了一本新书，名为《难以捉摸的治疗方法：为什么神经科学没有解决脑部疾病——以及我们如何改变这一点》（Elusive Cures: Why Neuroscience Hasn’t Solved Brain Disorders–and How We Can Change That）。

书中鲁斯特指出，问题根源在于我们长期将大脑视为“线性因果链”，试图通过寻找单一“破损零件”来修复疾病，却忽略了大脑本质上是一个动态、自适应的复杂系统，其功能依赖于基因、神经元、神经网络乃至行为与环境的多层级反馈。鲁斯特以阿尔茨海默病为例：即便科学家成功清除了致病的淀粉样蛋白斑块，患者的认知衰退仍难以逆转。这就像试图通过修理单个齿轮来修复一台精密钟表，而忽视了整个机械系统的协同运作。

本次访谈不仅探讨了神经科学的理论挑战，也揭示了科学研究的深层方法论问题：当研究对象（大脑）与研究工具（人类心智）同一时，我们如何突破认知局限？

鲁斯特的思考为脑疾病治疗与意识研究提供了全新视角：唯有拥抱复杂性，才能揭开大脑最深的奥秘。这一观点与世界脑健康日强调的全生命周期脑健康管理理念不谋而合，提醒我们需要从更整体、更系统的角度思考脑健康问题。

妮可·鲁斯特

Nicole Rust

宾夕法尼亚大学心理学教授

毕业于纽约大学，获神经科学博士学位。她曾荣获美国国家科学院颁发的特罗兰研究奖。畅销书《难以捉摸的治疗方法：为什么神经科学没有解决脑部疾病——以及我们如何改变这一点》（Elusive Cures: Why Neuroscience Hasn’t Solved Brain Disorders–and How We Can Change That）的作者。

肖恩·卡罗尔

Sean Carroll

约翰斯・霍普金斯大学霍姆伍德自然哲学教授，圣塔菲研究所分形学院成员

他从事物理学和哲学研究，并对世界最底层的运行机制感兴趣。目前的研究兴趣包括量子力学、时空、统计力学、复杂性和宇宙学等领域的基础问题。著有《寻找希格斯粒子》、《大图景：论生命的起源、意义和宇宙本身》等。同时，也是播客“心智图景”（Mindscape）主理人。

目录：

01 脑部疾病的分类与挑战

02 传统研究范式的困境

03 测量方法的革新需求

04 治疗路径的多元化

05 复杂系统科学的突破

06 意识研究的未来

脑部疾病的分类与挑战

肖恩·卡罗尔：你的新书《难以捉摸的治疗方法》（Elusive Cures）探讨了神经科学在治疗脑部疾病方面的现状和挑战。我特别欣赏你在全书开篇就直面了“脑部疾病”（brain disorder）这一术语可能引发的争议。但你却没有回避使用这一表述，而是始终保持着谨慎的态度。

▷《难以捉摸的治疗方法：为什么神经科学没有解决脑部疾病——以及我们如何改变这一点》（Elusive Cures: Why Neuroscience Hasn’t Solved Brain Disorders–and How We Can Change That）由宾夕法尼亚大学心理学教授Nicole Rust（右）撰写，探讨了尽管神经科学研究不断进步，但脑部疾病治疗仍进展缓慢的原因。书中指出，大脑是一个复杂系统，传统的线性因果研究方法难以奏效，未来需要从系统的角度理解大脑的脆弱性和适应性，从而开发更有效的治疗方法。作者呼吁改变研究策略，以应对脑部疾病的复杂性，为治愈脑部疾病带来新的希望。

妮可·鲁斯特：没错。我认为这种谨慎尤为重要。人们有理由质疑，某些所谓的“脑部疾病”，或许只是社会对神经多样性表现的无端误解与排斥。以注意力缺陷多动障碍（ADHD）为例，这究竟是一种需要治疗的疾病，还是我们应当接纳的差异？

现实情况往往十分复杂：一方面，并非所有ADHD患者都需要治疗；而另一方面则是，确实有人深受其苦，需要忍耐严重失眠、甚至无法正常对话等。总体而言，我认为各种状况下都会有一部分人迫切需要得到治疗，而现有的治疗方案却远算不上理想。

因此，当我使用“disorder”这个术语时，我想强调的是，我们必须为这些人找到更好的解决方案。这本质上是一种共情式的表达。

肖恩·卡罗尔：那么，目前常见的脑部疾病有哪些？研究界重点攻克的又有哪些类型？

妮可·鲁斯特：脑部疾病通常分为神经系统疾病和精神疾病两大类。神经系统疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病等各类神经退行性疾病，以及慢性疼痛、偏头痛等病症。而精神疾病则涵盖抑郁症、焦虑症、精神分裂症及其他精神障碍。值得注意的点在于，多数情况下，当某个病症缺乏生物检测手段时，它往往就会被归入精神疾病的范畴。

肖恩·卡罗尔：随着未来我们对大脑的探索更加深入，这种分类界限是否可能消失？

妮可·鲁斯特：这正是我们所期待的。NMDAR脑炎就是个典型案例——它表现出类似精神分裂症的精神症状，但直到2008年，研究人员才发现这其实是一种神经免疫性疾病。由于免疫系统异常产生抗体，对大脑特定受体发起攻击，导致脑部肿胀并引发精神症状。虽然目前已知仅有极少数精神病例源于这种脑部病变，但这一发现至少为部分患者揭开了病因之谜。目前我们已能通过生物标记物确诊该病，这就是科研突破的意义所在。一旦找到生物标记物，我们就有希望找到治疗方法。

所以我们要先弄清楚问题所在，才能找到解决方案。而精神疾病面临的核心困境就在于我们甚至还搞不清楚大脑和身体究竟发生了什么。在这种情况下，谈何治疗。

肖恩·卡罗尔：你在书中提到，像抑郁症甚至失眠症这类疾病，与帕金森病或阿尔茨海默病存在本质差异。这不仅因为生理指标更难捕捉，更在于它们的发病机制更为复杂多元。失眠症不可能由单一基因导致，毕竟诱发失眠的因素实在太多了。

妮可·鲁斯特：没错。这就引出了精准医疗的难题。某些我们统称为“失眠”或“抑郁症”的病症，实则对应着多种病理机制。以囊性纤维化这种肺病为例，虽然都由单基因突变引发，但不同突变类型需要不同药物治疗。

因此，很多人高度怀疑脑部疾病也存在同样的问题。所有不同的抑郁症病因，都需要不同的治疗方法。但这又衍生出一个“先有鸡还是先有蛋”的悖论：当患者仅能通过症状这种高度异质化的标准来归类时，我们如何追溯病因？

针对这一问题，目前提出的解决方案是，我们需要对这群庞大的、根据情绪障碍进行粗略定义的群体进行海量数据采集，然后通过聚类分析等方法来破解谜题。但这实际上取决于测量的准确性。因此，这成为当前脑科学研究遇到的一大瓶颈，即如何准确测量情绪这类抽象状态。

传统研究范式的困境

肖恩·卡罗尔：你在书中把当前的系统或现状描绘成一个范式，称之为“现代神经科学的宏伟蓝图”（the grand plan of modern neuroscience），请简述其主要内容。

妮可·鲁斯特：每个时代都有其“宏伟蓝图”。所谓宏伟蓝图，本质上是对某个时代科研工作者实现最终目标（无论目标是什么）的粗略路径规划。就脑科学研究而言，我认为它不仅仅只有一个最终目标，它实际上有多个：首先，纯粹出于对人类自身的求知欲，我们渴望理解大脑运作的奥秘；其次，我们希望借鉴大脑机制来发展人工智能；最后，也是我这本书聚焦的重点——我们试图通过了解大脑来治疗大脑与精神疾病。坦白讲，第三个目标的发展明显滞后于前两者。

这本书的创作灵感正是源于这个核心追问：为何我们在脑科学领域已有的发现无法帮助我们治愈大脑和精神疾病？这引出了更深层的思考，我们这个时代的宏伟蓝图究竟是什么？设想一下，30年后当我们回首2020年代，后人会如何评价这个时期的突破性贡献？是否会有某个重大发现，能让我们自豪地宣称，这就是我们这代人的科学里程碑。

肖恩·卡罗尔：目前的主流范式是分子医学，即理想情况下，只要找到某种疾病的致病基因，我们就能攻克它。

妮可·鲁斯特：确实如此。我认为这个范式主要基于两种假设的脑部异常机制：其一是分子医学路径，即基因突变或异常表达可能导致脑功能失调；其二是特定脑区异常活动引发功能障碍。在1990年代，人们非常热衷于基因测序和大脑成像，借助观测颅内活动的功能性磁共振成像（fMRI）等新兴技术，我们就能破解脑部疾病的成因，进而开发治疗方案。但现实证明，这条路径并未取得预期突破。

肖恩·卡罗尔：你在书中用阿尔茨海默病的案例展现了这种困境，这个本该最有希望取得突破的领域，结果却令人失望。能否为我们复盘这个典型案例？

妮可·鲁斯特：30多年前，研究人员发现了一个导致晚年罹患阿尔茨海默病的单一基因突变，这个基因叫做APP，它编码一种叫做“淀粉样蛋白”的蛋白质。早在20世纪初，Alzheimer医生本人就注意到，患者大脑中存在蛋白质团块，后来被证实正是淀粉样蛋白的沉积。

基于“淀粉样蛋白基因突变导致阿尔茨海默病”这一发现，学界推断淀粉样蛋白是病因（而非病理结果）。于是研究者们开启了一项宏伟计划——清除大脑中的淀粉样斑块。他们确实成功了，近几年获批的新一代清除类药物堪称生物工程学的奇迹。但悲剧的是，这些药物并未如预期般显著延缓认知衰退：对于病程约八年的患者，仅能延缓八个月的病情进展。这显然不是我们期待的“特效药”，清除斑块并不能完全阻断阿尔茨海默病的发展。

这一案例对“发现基因突变-修复基因-治愈疾病”的传统路径发起了挑战。目前学界对此争议很大。淀粉样蛋白假说本身或许就是错误的，毕竟这种基因突变只占阿尔茨海默病患者的极小部分，而该疾病很可能是多因素导致的异质性疾病。也有人将矛头指向另一种Tau蛋白，认为它才是真正的神经毒性元凶。

▷ Aβ与Tau蛋白在阿尔茨海默病病理生理中的作用

（A） Aβ由APP经BACE1和γ-分泌酶的蛋白水解作用产生。BACE1与APP共定位于内体——这是细胞内Aβ生成的主要场所。随后，Aβ分泌到间质液中，随后聚集成高阶寡聚体和纤维，对细胞功能产生多重影响，包括损害突触活动、导致突触缺失、降低脑毛细血管血流，并通过刺激Tau蛋白过度磷酸化等途径直接促进tau病理。

（B） 内侧颞叶的病理性tau蛋白聚集（蓝色区域）随衰老出现，并不总伴随认知障碍。Aβ沉积（红色区域）最早出现在楔前叶和后扣带回。纵向脑脊液与影像生物标志物研究表明，tau蛋白从内侧颞叶向阿尔茨海默病其他皮质区域的病理扩散需要全局性淀粉样蛋白积累的参与。因此，阿尔茨海默病可被视为一种淀粉样蛋白促进的tau蛋白病。

（C） 阿尔茨海默病中tau蛋白聚集体的病理扩散通常沿神经解剖连接网络按固定模式进行。错误折叠的tau蛋白可能以朊病毒样方式发挥作用，促进天然单体发生模板化错误折叠，从而形成新的病理性tau聚集体。随后tau病理可经突触传递扩散至远端神经元，这一机制与人类阿尔茨海默病大脑中观察到的病理性tau扩散现象相吻合。

来源：Cell. 2019 Oct 3;179(2):312-339. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31007-4

但我认为更令人信服的观点是，用单一毒性蛋白解释阿尔茨海默病的理论过于简化。就连APP基因发现者同时也是淀粉样蛋白假说的提出者约翰·哈迪（John Hardy），现在也承认这一点。他认为，我们不仅要关注蛋白质，更要研究蛋白质与神经元、器官系统的相互作用，以及神经毒性物质在大脑中的扩散机制。这本质上是一种真正多层次、复杂、动态的系统方法。我同意他的观点，我认为这才是正确的方向。

肖恩·卡罗尔：所以一句话总结就是，如果有特定的基因突变，则必定会患阿尔茨海默病，但不是所有阿尔茨海默病患者都有这种突变。

妮可·鲁斯特：是的。阿尔茨海默病其实分为几种类型：第一类是携带特定基因必然发病；第二类是某些基因仅增加患病风险；第三类则完全找不到遗传因素。

肖恩·卡罗尔：那么对于必然发病的基因突变案例，是否存在这种可能，致病基因确实在发挥作用，但并非通过淀粉样蛋白这一途径？

妮可·鲁斯特：完全有可能。这些患者的基因突变导致阿尔茨海默病是确凿无疑的，关键问题在于，清除淀粉样蛋白的药物是否真能奏效？目前仍存有一线希望，也许这些患者只是用药太晚了，因为在症状出现前20年，淀粉样蛋白沉积就已开始。如果能在沉积初期就清除斑块，或许能延缓发病。但这个假设也尚未得到验证。

肖恩·卡罗尔：目前能否完全修复大脑所有细胞的基因突变？

妮可·鲁斯特：目前还不行。虽然基因疗法未来或许能实现这一目标，但要知道，尽管存在少量神经再生争议，多数情况下，人类出生时神经元数量就已基本固定。这与镰状细胞贫血的治疗截然不同，后者可以将血细胞从身体或骨髓中取出，进行体外编辑再回输。而大脑无法进行这种操作，现有基因编辑技术也远未达到精准修复数十亿神经元突变的水平，这个目标恐怕还很遥远。如果在胚胎阶段或类似的阶段进行基因编辑，或许只需修改几个基因就能确保发育正常。但面对成年人860亿的神经元总量……这些神经元就是你的终身配置了。

肖恩·卡罗尔：这一案例完美展现了科研中常见的困境——看似合理的治疗方案却遭遇失败。不仅阿尔茨海默病如此，你在书中称为从基因到神经元再到脑功能的“多米诺骨牌式”因果链的思考模式，其根本缺陷在哪里？

妮可·鲁斯特：我认为1990年代的研究范式，本质上是一种因果多米诺链式的思考模式，比如基因如何影响蛋白质，蛋白质又如何影响神经元。这种思维还有另一种表现形式，就是视觉信息经由特定脑区逐级传递。这两种情况都预设了存在某个断裂的骨牌环节，研究者只需定位故障点，并进行靶向修复，如果是基因突变，就用药物或基因编辑技术；若是脑区异常活动，就采用侵入性（植入脑内电极）或非侵入性脑刺激进行干预。我把这种思路称为“寻找损坏的多米诺骨牌并修复它”，这正是1990年代科研范式的精髓所在。

▷ 图源：Free Vector

但实际上，这一理论并未奏效。于是我们不禁要问：为什么行不通？经过反思，研究人员逐渐意识到，这其实是对大脑的过度简化。

大脑被公认为宇宙中已知最复杂的结构，而多米诺骨牌链即便有再多层，也算不上超级复杂。那么大脑究竟复杂在何处？关键在于大脑每个层级都存在着巨大的反馈回路——既有层级之间的反馈，也有层级内部的循环。举例来说，如果脑区A向脑区B传递信息，脑区B又会将信息回传给A。这就形成了一个因果不单向流动的系统，其中不仅有原因导致结果，而且这些结果会反作用于原因。所以，这完全是另一个系统，即复杂动态系统。

我们对这类系统其实已有丰富认知，因为在气象系统、生态系统、核反应堆等其他领域都进行过深入研究。这些系统属于物理学、生态学、气象学和海洋学的研究范畴。很显然，这类系统出现了问题，往往无法简单归因于某个断裂的多米诺骨牌。

实际上，它们涌现出的令人惊讶的特性，源于系统各部分之间的相互作用，而不仅仅是链条中单个骨牌的问题。所以我认为，我们完全有理由相信，意识就是一个复杂系统涌现出的特性，特别是涉及到精神疾病这类情况时。因此，我认为现有研究之所以走入歧途，问题恰恰就在于过度简化。

肖恩·卡罗尔：那么，未来研究的总体思路是更全面地看待系统，而不是将其视为简单的线性链？

妮可·鲁斯特：是的，要从整体出发。具体而言，关键在于捕捉系统各组成部分之间的动态交互。这意味着需要同时测量所有组件，而非逐个击破。

同时，还要采用自上而下的研究路径，先确定需要解释的现象（例如某种大脑功能），再探究大脑如何实现这一功能。而不是简单地认为，只要我们弄清了神经元的工作原理，就能自下而上地构建出整个系统，然后情绪之类的复杂现象就会自然而然地还原出来。

如此这样，就像是搭上复杂的自适应系统列车，你会逐渐意识到，这才是理解大脑的正确范式。我们需要将这套思维方式更多地引入神经科学领域。

其实在研究生阶段之前，我就做过这类研究。当时只觉得大脑是某种“规律振荡的机器”，就像走路或呼吸时的节律，我还能用动态系统理论去分析。但直到后来我才恍然大悟：天啊，这根本就是复杂适应系统出了故障——这才是导致脑部疾病的真正原因。

肖恩·卡罗尔：不过你书中也指出了一个关键问题，即便我们将某物标记为复杂系统，我们通常还是用一个非常简单的模型去描述它。也就是说，即便打着研究复杂系统的旗号，我们仍可能犯过度简化的错误？

妮可·鲁斯特：是的，所有模型都是错误的，不过其中部分是有用的。我认为我们应当精准地把握这一尺度，找到恰到好处的平衡。这不仅是神经科学，更是整个科学界面临的难题。

肖恩·卡罗尔：过度简化这一现象在脑科学领域的基础研究和临床研究中都有体现：在基础研究中，我们预设从基因到神经元，再到大脑功能这类多米诺骨牌式的研究思路；而在临床转化层面，所谓的“从实验室到临床”（bench to bedside）范式研究同样被过度简化了，这种转化模式的实际效果，远不如人们想象的那么理想。

妮可·鲁斯特：这个观点非常精辟。“从实验室到临床”这个表述本身，本质上就是另一种形式的多米诺骨牌链思维。在为这本书做研究时，我系统梳理了所有脑部疾病的治疗手段的发展历程，追溯每种疗法的起源：是什么发现催生了它们？后续又如何演进？这个过程极具启发性。

出乎意料的是，真正通过“从实验室到临床”模式研发出来的药物少之又少。比如人类发现的第一种抗抑郁药，竟源自肺结核治疗的临床试验。当时受试者突然开始手舞足蹈、情绪高涨，研究人员才灵光一现，这或许能用来治疗抑郁症？要知道，那时我们对大脑的认知几乎是一片空白。

▷20世纪50年代初，美国科学家在研究治疗肺结核的药物时，意外发现异烟酰异丙肼（Iproniazid）能让患者情绪显著改善。这种药物最初被用于治疗肺结核，但其抗抑郁效果被科学家莫顿·格罗斯和约翰·菲利普斯在1952年发现。这一发现开启了抗抑郁药物研究的新篇章。图源：https://www.cambridge.org/

事实上，很多早期药物都可以追溯到1940-1950年代的偶然发现。这些药物虽然在后续改良中确实借鉴了脑科学新知，但其用法与最初发现时本质上并无二致。

当然也有例外，虽然占比不高，但确实有过一些里程碑式的药物研发案例是基于重大的脑科学发现。这类成功确实存在，只是更为罕见。

肖恩·卡罗尔：你最喜欢的成功案例是哪个？

妮可·鲁斯特：我在书中详细介绍了失眠药苏沃雷生（Suvorexant）的案例。

这款药物的研发可追溯至长达数十年的基础研究，研究人员最终发现大脑中存在一种新型神经递质“食欲素”（orexin），负责维持觉醒状态。这与已知的促眠物质（如褪黑素）形成鲜明对比。当食欲素与其受体结合时，会让你保持清醒。

这一发现立即引发了制药界的研发热潮，他们推测失眠可能源于体内食欲素系统的过度活跃及其受体结合水平的异常升高，阻断这些受体有望成为治疗失眠的新治疗手段。

为了实现这一目标，研究人员筛选了两百万种化合物，从中找出了一种能够阻断食欲素受体的化合物，然后进行临床试验。据估算，整个过程耗资约十亿美元，最终才诞生了苏沃雷生这款药物。数十年的学术研究，加上制药行业又一个十年的深耕，无数科研人员毕生心血的结晶，方才成就这一粒药丸。这堪称现代药物研发的史诗级案例。

测量方法的革新需求

肖恩·卡罗尔：你在书中还指出了“多米诺骨牌链”式研究的另一个缺陷：我们虽然成功研究了神经元，却始终未能破解它们如何产生心智这个根本问题。

妮可·鲁斯特：没错。我认为这其实引出了我在书中探讨的另一个重要话题——认知迭代（epistemic iteration）这个概念。

这个问题我思考了很久，特别是在转向研究情绪这个极其神秘的领域后。核心困境在于：我们该如何测量研究对象？应该研究它的哪些方面？既然我们还不清楚大脑如何产生心智，那究竟该测量心智还是大脑？

认知迭代的悖论就在于：只有完全理解某个事物的运作机制，我们才能确定如何精确测量它；但反过来，我们又需要通过测量来获得认知。这就陷入了“先有鸡还是先有蛋”的死循环。

▷ 哈索克·张（Hasok Chang）是一位韩裔科学哲学家，现任剑桥大学科学史与科学哲学教授。他的著作《温度的发明：测量与科学进步》（Inventing Temperature: Measurement and Scientific Progress ）于2004年出版，2006年获得拉卡托斯奖（Lakatos Award）。这本书深入探讨了温度测量的历史，揭示了科学家如何通过发明和改进温度计来推动科学进步，同时反思了科学实践中测量与理论之间的复杂关系。这本书为理解科学知识的发展提供了深刻的哲学和历史视角。

哈索克·张（Hasok Chang）在《温度的发明》（Inventing Temperature）这本杰作中精彩阐述了16世纪科学家们如何突破这一困境：他们花了整整250年的时间，从最初对冷热的主观感知（比如观察到水坑结冰），到原始温度计的发明，一路发展到热力学、统计力学，并最终实现了在接近绝对零度的温度下进行高精度测量的能力。这是一种认知的跃迁。这个突破过程对当今的情绪和抑郁研究极具启示意义，我们面临的本质上是同一个认知迭代难题。

我们目前对抑郁症的认知，仍停留在非常初级的阶段。现有的测量工具简直原始得令人吃惊，如抑郁量表只是简单询问“你是否感到悲伤”、“是否有失眠症状”这样的问题。而我们真正需要的，是建立一套关于情绪的“热力学体系”。那么，如何才能实现这个目标呢？

哈索克·张提出，科学研究必须勇于“摸着石头过河”——先基于现有认知提出最佳测量方案，并期待这些方法能让我们接近真相。但关键在于必须坚持持续改进：要不断优化测量方案，最终将其与理论构建相结合，形成测量与理论的良性互动。这才是科学进步的正途。

但回到抑郁症研究的现状，令人震惊的是，当前抗抑郁药物临床试验使用的测量方法，竟然还是1960年代开发的版本*。正如艾科·弗里德（Eiko Fried）和他的同事尖锐指出的：“在这期间，人类都已经登上月球了（而抑郁症测量方法却停滞不前）。”

汉密尔顿抑郁量表（HAMD）由Max Hamilton于1960年开发，是第一个专门用于评估抑郁症状严重程度的量表。量表包含21个项目，但通常基于前17个项目进行评分，这些项目主要关注过去一周内的症状。它在当时被认为是量化抑郁症状的“金标准”，并且被广泛接受和使用。由于其在临床试验中的权威性和广泛使用，HAMD成为了抗抑郁药物临床试验的默认评估工具。美国食品药品监督管理局（FDA）在监管抗抑郁药物临床试验时，接受了HAMD总分作为主要疗效评估指标，这使得HAMD在临床试验中具有了法定地位，进一步巩固了其在抗抑郁药物研究中的主导地位。相对而言，HAMD对躯体症状的权重较高，而现代抑郁症患者中，心理症状（如认知功能障碍）可能更为突出。

如今，人类目前已经实现了全球实时互联，却仍在沿用这种原始量表。而我们尝试的改进，也只是将抑郁量表更新至多达250种。这是十分荒谬的。我认为这个领域的下一个重大突破，绝不在于制定第251套量表。我们需要的是全新的抑郁症测量范式，这才是关键所在。

这也恰好回应了你刚才的问题，在尚未理解大脑如何产生心智的情况下，我们该如何开展研究？我们又如何取得进展？答案其实很简单，我们只能凭借现有认知大胆尝试，在探索中不断逼近真相。

肖恩·卡罗尔：我很高兴听到你这样回答，这也正是我的科学哲学，许多科学哲学家十分天真，他们不会把事情简化。卡尔·波普尔（Karl Popper）以及老一辈的逻辑实证主义者们持有一种过于理想化的观点，它们认为科学的本质在于区分对与错，这种二元对立的认识论观点如今看来显得过于简单化了。而你刚才谈到的这种认识迭代，在我看来更接近最佳现实。

妮可·鲁斯特：我完全赞同。认知迭代理论还让我想通了另一件事。这多年来，我每年都会去参加神经科学年会。我原本以为，神经科学研究就像接力，一代人把某个问题“钉死”后，然后下一代人再去解决下一个问题。但后来我看到的是，我们年复一年地围着同一个脑区打转，我们几乎总在反复追问相同的问题。认知迭代理论让我认识到：我们讲继续追问同样的问题，但答案会被一次次打磨得更深刻。这个认知让我重拾希望，能够以更积极的视角重新诠释我们的研究工作。

治疗路径的多元化

肖恩·卡罗尔：即便我们在理解大脑、绘制连接组等方面取得了诸多惊人突破，我们依然要承认，当前最有效的药物治疗方案，要么来自偶然发现，要么着眼于更高层的疗效。他们研究的是突现层面（emergent level），而不是还原层面（reductionistic level）。说白了就是：“特定的化学物质能够确切改变人的行为表现，尽管尚不清楚其在神经元层面的具体作用机制，但在现阶段的治疗选择中，这已然是最佳选择。”

妮可·鲁斯特：我认为有几类疾病特别难以攻克：

- 首当其冲的就是精神类疾病：现有的治疗药物大多是偶然发现的，对这类疾病有一定疗效。

- 其次是神经退行性疾病：像帕金森病虽有一些治疗手段，但我们无法延缓神经退行的进程，像阿尔茨海默病这类疾病更是束手无策。

- 再者就是神经发育障碍：比如智力缺陷或某些自闭症谱系障碍，这些疾病类型似乎对现有疗法有很强的抵抗性。

相较而言，偏头痛等其他神经系统疾病，或许更适合采用“找到断裂的多米诺骨牌并修复”这种针对性策略。

肖恩·卡罗尔：那么，除了多米诺骨牌式的药物干预，是否存在其他可能性？我们是否可以说，某些病症的最佳治疗方案并非药物？也许心理治疗、环境改变，或者只是休个假、调整饮食结构，才是真正的良方？

妮可·鲁斯特：当然有。特别是在抑郁症、焦虑症等部分精神疾病中，其病因本身就存在巨大争议，这些成因是外在的吗？比如遭遇创伤事件，或是在焦虑的情况下，又或是长期处于高压环境，若能消除这些外部诱因，或许就能缓解抑郁和焦虑。

大脑的内在原因也不容忽视。有些患者并未经历重大创伤却仍受精神疾病困扰，还有一些人则天生具有更高的神经敏感性。面对这类情况，就必须探究大脑的内部机制了。

从复杂动态系统的视角来看，治疗的本质在于改变大脑状态，就像推动一个复杂系统从某个状态转变到另一个更健康的状态。当大脑陷入抑郁状态时，我们需要引导其脱离这种状态。这本质上是控制问题，即如何推动系统实现状态转变。但控制复杂的动态系统极其困难，例如，人类至今无法操控天气。

基于这种认知，我认为治疗抑郁症需要重编程大脑，这需要调整脑细胞间数以万计的神经连接强度和连接方式。显然，无论是药物还是脑刺激技术，都难以实现这种微观尺度的精准调控。

目前最有效的疗法反倒是行为疗法或谈话疗法。这是一种通过学习新事物来重新编程大脑的形式。很多这类疗法都是围绕这一点而设计的。但这并不适用于所有人。因此，我们希望能够开发能增强大脑可塑性的药物，也许可以加速治疗进程，或能帮助那些对传统疗法产生有抵抗性的患者。

这正是迷幻药物研究的核心价值，它们通过增强神经可塑性，使谈话疗法能够发挥作用。但必须清醒认识到，我们面前仍有无数的未知领域需要探索，因为此类药物既可能使大脑摆脱抑郁状态，同样可能加剧病情。所以必须十分谨慎，这绝非可以随意尝试的疗法。但我对总体的前景保持乐观，我将其称之为“良性大脑重编程”（benevolent reprogramming of the brain），但仅适用于那些单纯改变环境无法奏效的病例。这本质上是一种特殊的学习过程，需要极其精细的调控。

▷ Stecher, B., & Fasano, A. (2024). Reprogramming the Brain: A Guide to the Future of the Brain and Neuromodulation by a Patient and his Doctor. Springer Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-50399-3

肖恩·卡罗尔：神经科学界，尤其是那些从事微观研究的学者，对谈话疗法的疗效是否存在共识？他们是否会认为这种疗法过于传统，终将被更先进的方法取代？还是说大家都尊重“数据证实有效就值得认可”的实证态度？

妮可·鲁斯特：不会，脑科学研究人员之间几乎不存在任何普遍共识。在脑科学研究中，除了“大脑由神经元组成”这种基本认知外，我们几乎没有任何共识。关于抗抑郁药疗效、谈话疗法效果等问题，学界始终争论不休。

我认为，部分争议的关键点在于，对照对象是什么？会有一小部分患者的抑郁症状会自行缓解，无需人任何干预。而且，患者在康复过程中也会有社交互动等生活体验，我们不可能把人关进与世隔绝的洞穴来做理想对照实验。那么，我们应该如何设置对照呢？

不过，几乎不会有脑科学研究者否认认知行为疗法等循证疗法的价值，因为大量证据都表明，这些疗法对部分患者确实非常有效。真正的核心问题是，哪些患者适合？这些疗法并非人人有效，这已是学界共识，也是整个领域面临的困境。

目前精神科医生或心理治疗师面对患者时，仍无法精准判断该采用何种治疗方案。理想状态下，我们应该能明确判断“抗抑郁药物和认知行为疗法的适合人群”。但事实并非如此。

肖恩·卡罗尔：我们都学过“记忆的形成基于神经元的连接强度”这个理论。但显然，这种连接网络并非与生俱来，而是随着发育逐步形成的。艾莉森·高普尼克（Alison Gopnik）认为，人脑会不断建立新连接，直到某个阶段开始修剪冗余连接，这时思维就容易固化。这就引出一个关键问题：考虑到基因自出生时就已固定，那么是否存在某些受环境影响而产生的发育异常，是否无法通过基因层面来解决？

妮可·鲁斯特：确实如此。以精神分裂症为例，同卵双胞胎中若一人患病，另一人患病概率仅为50%。这直接证明病因绝非仅与基因相关，因为他们的基因完全相同，甚至共享过同一子宫环境。精神分裂症发病率与创伤密切相关。例如，当一个群体经历饥荒时，如果女性怀孕了，那么她们及其后代患精神分裂症的风险就会增加。这类发育性创伤的影响机制至今仍是未解之谜，我们只能确认风险关联，却无法阐明具体致病机理。

这再次印证了复杂系统理论，适应能力正是大脑的超能力。这正是复杂自适应系统的意义所在，无论是移居异国学习新语言，还是遭遇猛虎时瞬间切换逃生模式，都体现了这种动态调节的精妙机制。大脑发育本身就是适应能力的绝佳体现，从子宫内到出生后，这个系统始终在根据环境条件进行动态调整。这种适应性固然是种超能力，却也伴随着脆弱性。

以精神分裂症为例，我们尚不清楚精神分裂症患者的大脑为何如此脆弱，也不明白系统究竟在适应什么。相比之下，“遇险而退”的反应模式就很好理解，大脑切换到应激状态能提升生存效率。但这是一个可能会耗竭的系统。慢性压力会消耗肾上腺素、皮质醇，这些都是参与大脑系统的激素，会影响睡眠。这些激素被耗竭后你可能会失眠，从而影响身体的自我修复，并可能引发其他问题。这种应激反应还会损害海马体等关键脑区，这里既是记忆存储中心，也是认知功能的重要载体。

可见，适应能力与系统脆弱性实为一枚硬币的两面。这种脆弱性源于系统内部的相互依赖。因此，虽然适应性在某些方面让我们变得强大，但也在其他方面让我们变得脆弱。我期待未来能出现这样的精神分裂症理论，像解释应激反应那样，清晰阐释其发病机制。但迄今为止，尚未见到令人信服的理论模型。

复杂系统科学的突破

肖恩·卡罗尔：让我们来探讨控制理论，包括稳态（homeostasis）和应变稳态（allostasis）两个概念，对于这个话题有什么值得与大家分享的？

妮可·鲁斯特：体内平衡实际上就是适应外界环境。稳态是指机体对当前变化的适应性调节。比如运动产热时，身体通过排汗来降温，这就是典型的稳态机制。而应变稳态则意味着机体能预判即将发生的变化，提前启动生理调节。例如，进食导致血糖升高时，胰岛素会提前在惯常用餐时间分泌；另一个例子是，从卧姿起身前，血压调节机制会预先启动，防止脑部缺血晕厥。这种预测性调节的核心在于，身体需要建立对未来事件的预判模型。

肖恩·卡罗尔：这是否意味着，这种基于工程控制论和复杂系统理论的思维方式，确实有助于解决某些脑部疾病？

妮可·鲁斯特：毫无疑问，这种思维模式已经展现出临床价值。帕金森病的治疗就是典型案例，这种疾病本身具有多重异质性病因。对于一部分帕金森病患者来说，它与一种名为GBA1的基因有关。该基因编码的酶（即溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶或GCase）负责脂肪分子的双向转化。这种转化参与细胞代谢、废物清除等健康维持机制。

对于这类帕金森病患者，GBA1基因突变虽非必然致病，但会显著提升发病概率和严重程度。于是，最初研究人员采用典型的“多米诺骨牌式”思维研发药物：既然基因突变影响A→B转化，那就针对这个环节进行干预。结果，这种药物*在临床试验中失败了。

后来，另一组研究者突破传统的线性思维，绘制出完整的代谢网络图谱。他们发现这实际上是一个包含多重反馈回路的复杂动态系统，其中部分反应发生在细胞内部，其他则在细胞外环境中进行。通过将整个过程建模为一个复杂的动态系统，这组研究者不仅解释了首款药物失败原因，还明确了研发的下一步方向。基于这一思路开发的相关新药*，现已进入临床试验阶段（预计2026年完成）。

针对 GBA1 靶点的首款失败的药物是 Venglustat。Venglustat 是一种口服的葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂，由赛诺菲（Sanofi）开发，旨在通过减少葡糖神经酰胺（GlcCer）的积累来治疗与 GBA1 基因突变相关的帕金森病。该药物能够穿越血脑屏障，被认为是治疗帕金森病的一种创新疗法。临床试验结果在2021年公布的 MOVES-PD 2期临床试验中，Venglustat未能达到主要终点，即未能显示出对携带 GBA1 基因突变的帕金森病患者的治疗益处。尽管该药物能够降低GCS水平，但最终的治疗效果是隐性的。

GT-02287 是 Gain Therapeutics 开发的一种口服小分子药物，用于治疗帕金森病（无论是否伴有 GBA1 基因突变）。它是一种脑穿透性的小分子变构酶调节剂，能够恢复因 GBA1 基因突变或年龄相关因素受损的溶酶体酶 GCase 的功能。目前，GT-02287 正在进行 1b 期临床试验，旨在评估其在帕金森病患者中的安全性和耐受性。截至2025年6月30日，该试验已成功招募到目标人数（16名参与者），并预计在2025年第四季度完成90天的生物标志物分析。

我认为，这种系统性的研究方法将在未来的药物研发中得到更广泛的应用。我们需要将整个系统视为复杂动态系统进行建模，并据此推断有效的调控策略。这与简单的“发现突变→靶向修复”的线性思维截然不同，后者在这个案例中已被证明完全无效。

肖恩·卡罗尔：我喜欢这个故事，我对复杂性科学充满热忱。常有人质疑，“复杂性”究竟是真实存在的科学概念，还是对“一堆互相关联的复杂事物”的牵强概括？但你刚刚的案例完美诠释了，将研究对象视为复杂系统而非简单集合的认知范式，对问题解决具有革命性意义。

妮可·鲁斯特：你提到的这个问题我也深入思考过，究竟在多大程度上，会存在一些能帮助我们理解复杂系统的普适性原则或工具？

这恰是复杂系统理论常受质疑之处。比如，理解黏菌行为模式对经济系统研究真有帮助吗？这听起来似乎有点牵强。但若换成脑科学领域，如果我们了解视觉等一种大脑功能，那对我们理解情绪机制等另一项大脑功能的真正帮助有多大？这似乎就没那么牵强了。关键在于如何把握“整合”与“拆分”的尺度，这才是最值得深思的问题。

肖恩·卡罗尔：你提到的神经可塑性让我联想到与吉姆·艾利森（Jim Allison）关于癌症免疫疗法的讨论。他通过调控免疫系统精准攻击癌细胞，我们是否也能利用大脑与生俱来的自我调节能力，比如通过某种引导，促使大脑自主治愈某些疾病？

妮可·鲁斯特：是的，我认为谈话疗法结合神经可塑性的研究极具价值。

值得注意的是，可塑性不仅关乎精神疾病。以脑卒中为例，右脑卒中常导致左侧肢体瘫痪。一种可以追溯自20世纪初的“约束诱导运动疗法”（Constraint-Induced Movement Therapy, CIMT）鼓励患者通过限制健康肢体，强制使用患肢进行康复训练。但部分患者无法完全恢复，这就引出一个关键问题：怎样才能帮助那些尚未完全康复的人加快康复？

近年来一项突破性疗法颠覆了传统认知，我们总认为大脑对躯体是交叉控制，但这项研究发现大脑其实还存在同侧控制信号，研究者基于对患肢同侧脑区残余信号的解码，开发了IpsiHand疗法。然后，借助机器人辅助装置进行每日1小时的意念动作训练。部分患者能成功激活这些从未被意识调用的神经通路，这正是神经可塑性的绝佳例证。

▷ IpsiHand 疗法是一种创新的脑机接口（BCI）康复疗法，由 Neurolutions 公司开发，旨在帮助中风患者恢复手臂和手部的运动功能。它通过使用未受损大脑半球的脑电波（EEG）信号来控制受影响手部的机器人装置，从而促进神经可塑性和运动功能恢复。IpsiHand 系统包括一个无线 EEG 头戴设备、一个机器人手部矫形器和一个平板电脑，用于指导患者完成日常治疗任务并跟踪进展。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了 Neurolutions 公司的 IpsiHand 上肢康复系统 De Novo 市场授权，使其成为首个获得 FDA 批准的非植入式脑机接口（BCI）设备，用于慢性中风患者的康复治疗。图源：Neurolutions

肖恩·卡罗尔：这是否意味着神经科学的目标之一，就是通过发掘更多类似的智慧方案，利用大脑可塑性来解决它所遇到的问题？

妮可·鲁斯特：这正是我们的期望。神经科学领域还有一种稳态可塑性，这实际上关乎大脑的平衡。我认为，许多疾病似乎都是大脑失去内部平衡所致，而大脑中存在这些使其恢复正常的机制。

睡眠功能就是一个绝佳例证。事实证明，睡眠的功能之一很可能是重建大脑的平衡。因此，能够测量大脑是否处于平衡状态这一点很重要。我的梦想是，我们每天早上醒来，在刷牙时戴上一个小帽子，就能知道大脑平衡状况以及睡眠恢复效果的精确数据。这样，我们就能够在神经系统失衡恶化为临床症状前，及早发现并干预潜在问题。

意识研究的未来

肖恩·卡罗尔：我们目前还难以将神经元层面的微观活动与宏观意识体验联系起来。你认为构建这种联系是否必要？这种带有哲学色彩的追问，最终是否能反哺到临床实践中，帮助我们完善大脑疾病疗法？

妮可·鲁斯特：这是个很好的问题。显然，意识研究中有一部分与临床直接相关，比如昏迷和麻醉状态。所以在判断意识是否存在方面，我们确实取得了进展。现在我们已经能够在无法观测行为的情况下，仅凭大脑活动来判断一个人是否真的有意识体验。比如在神经退行性疾病的晚期，病人被完全困在里面，全身瘫痪。我们要怎么知道他仍有意识？这就是典型的“意识水平”问题。

这类“意识水平”问题相对明确，但你提到的可能是更微妙的问题，也正好跟我正在进入的新领域高度相关。为什么情绪比记忆更难研究？拿记忆来说，我可以给你一个明确的任务，先给你看一组图片，再问“你之前见过这张吗？”答案有客观对错，我们可以围绕此制定任务。可情绪完全是主观体验，我只能问：“你现在有多开心？”

这不仅仅是一种行为问题，而是关乎我们究竟在探索什么？我们又该如何验证？研究到这里很容易陷入细节的泥潭，甚至迅速滑向非科学化的模糊地带。所以，真正的难题是，我们怎样既严谨地研究，又能精准捕捉主观体验？尤其在面对自杀倾向、恐惧和创伤等精神疾病时，我们如何为个体提供真正有效的帮助？我认为，我们必须坚定地践行认知迭代的理念，边做边学。

肖恩·卡罗尔：不知道你是否看过那些关于欧洲各国幸福指数的调查？最近有个争议，芬兰被评为欧洲最幸福的国家，但去过芬兰的人都知道这显然不靠谱。显然这些所谓的“幸福测量”缺乏客观标准。

妮可·鲁斯特：没错，甚至有本书就叫《反对幸福》(Against Happiness)。这本书的核心观点就是反对“幸福可以被量化”这种想法。你试图最大化的指标，可能根本不是真正的幸福。更完整的逻辑是，我们或许不该追求全社会幸福指数的平均值，而应该关注幸福分布的方差，或是优先改善最不幸福的那部分人群的状况。这本质上是在讨论，我们到底该测量什么？

▷ “闭嘴，专心计算”（Shut up and calculate）由美国物理学家大卫·默明（David Mermin）1989年在《今日物理》上发表的一篇评论中提出，用来概括一些物理学家对量子力学的态度：即专注于量子力学的数学计算和应用，而不去深究其背后的哲学意义或物理本质。这是他对量子力学哥本哈根诠释的一种讽刺性描述。耐人寻味的是，对它的后续引用却常常走向完全相反的方向。图源：AIP Publishing.

肖恩·卡罗尔：你在书末提到“别空谈，展示！”这个观点，这让我立刻联想到量子物理界的“闭嘴，计算！”。有时候，与其纠结大脑运作的理论，不如把它当黑箱处理，只关注输入输出。某些情况下，这种方法反而更有效。

妮可·鲁斯特：是的。我引用这个观点，灵感源于一位研究视觉机制的同事的感悟，当你终其一生研究眼睛的工作原理，到头来可能会陷入自我怀疑：“这些发现有何实际意义？”验证理论价值的最直接途径之一就是治疗性干预，即基于现有知识去精准改变某些功能。与其空谈理论，不如直接展示效果。

肖恩·卡罗尔：我们前面谈论了，“从实验室到临床”的转化过程远非理想中的线性路径。你认为这条路径应该如何优化？我们是否正在通过认知迭代，从双向反馈中提升两端的研究水平？

妮可·鲁斯特：作为基础研究者，我始终相信，阻碍我们对社会产生影响的一大障碍，是我们对大脑基础原理的认知仍存在大量空白。如果说大脑有一本说明书，现在里面全是缺页，这些空缺需要好奇心驱动的科学家来填补。

但我的观念也有所转变，纯粹的好奇驱动研究，未必非要完全脱离应用目标。过去几十年，我从未深入思考过“从问题终点反推研究路径”这种方法。比如研究记忆障碍时，我只会肤浅地想到，如果有记忆障碍那就去分析记忆，却没有更深一层地追问。对我来说，这种转变极具启发性。我也希望整个脑科学研究界能就此展开更深入的对话。

我依然全力支持好奇心驱动的研究。可同时，我们还需要共同定义待解决的核心问题，例如，如何控制大脑这一复杂的动态系统？这需要物理学家、数学家，也需要跨学科的协作。让我感到乐观的是，复杂动态系统领域已有越来越多的人开始接纳这种理念：我们从简单系统中寻找普适性原理，而非一开始就强攻最复杂的对象。毕竟人类无法同时应对所有难题。

编译后记：

从“修零件”到“调系统”的神经科学范式跃迁

过去三十年，神经科学像一位执拗的钟表匠，相信只要找到并替换那块“坏齿轮”，大脑就能重新滴答作响。然而，淀粉样蛋白的溃败、抗抑郁药的瓶颈、基因疗法的遥不可及，一再提醒我们：860亿神经元与百万亿突触所组成的，不是钟表，而是气象。

妮可·鲁斯特把这场挫败写成了《难以捉摸的治疗方法》（Elusive Cures），也把一线曙光指向了复杂系统科学——在那里，因果是环形的，状态是可塑的，干预必须“扰动整体”而非“拧松螺丝”。

当研究者开始用控制论的语言谈论“把抑郁系统推回正轨”，用可塑性而非分子靶点规划疗程时，我们终于从“修零件”跨向了“调系统”。这不是简单的技术升级，而是一种世界观的迁移：承认大脑的复杂性，才可能真正驾驭它。

为了阅读体验，本文对听稿进行了适当地编辑。

原对话指路：https://www.preposterousuniverse.com/podcast/2025/06/09/317-nicole-rust-on-why-neuroscience-hasnt-solved-brain-disorders/

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