Tobias Ritter课题组最新Nature：噻蒽鎓叶立德驱动的卡宾转移用于环丙烷化

导读

近日，德国马克斯普朗克研究所Tobias Ritter教授课题组在Nature上报道了烷基噻蒽鎓盐在概念上如何区别于所有其他卡宾前体，并实现卡宾转移化学，包括环丙烷的合成，其中烯烃和卡宾配偶体均可具有多样性。反应活性与安全性的结合凸显了噻蒽鎓叶立德作为金属卡宾反应性通用化合物类别，其应用范围超越环丙烷化，可扩展至多种卡宾转移反应，包括σ-键插入和σ迁移重排。文章链接DOI：10.1038/s41586-026-11108-z

图文解析

环丙烷结构在药物开发和农药化学中具有极高价值，其合成长期依赖两类卡宾前体：一是Simmons-Smith反应中的二碘甲烷/锌体系，二是重氮化合物（如重氮乙酸乙酯）。前者虽烯烃适用范围广，但高能锌类卡宾中间体使放大生产极具爆炸风险；后者虽反应活性高，但重氮化合物本身有毒且易爆，同样存在安全隐患。更关键的是，现有环丙烷化方法存在一个根本性局限：多样性只能通过烯烃或卡宾配偶体之一来实现，无法同时兼顾。许多现代方法甚至仅限于苯乙烯、烯酰胺等活化烯烃，未活化的1,2-二取代和三取代烯烃仍是长期挑战（图1）。

图1. 作为卡宾前体的烷基硫杂蒽鎓盐（图片来源：Nature）

锍盐理论上是有吸引力的替代方案，其易于合成、比传统卡宾源更安全，但长期以来作为卡宾给体缺乏竞争力。作者指出其根本原因在于：传统锍叶立德（如Me3S=CH2）是强Lewis碱，与亲电铁卡宾形成强碳-硫相互作用，导致反应路径上出现能量过低的“能量阱”中间体，使铁卡宾难以进一步参与环丙烷化。换言之，硫叶立德的亲核性使其适合Corey-Chaykovsky反应，却损害了其作为卡宾给体的能力。

本文的核心突破在于发现烷基噻蒽鎓盐（alkylthianthrenium salts）在概念上区别于所有其他卡宾前体，可作为高效的通用卡宾给体。其关键结构特征是噻蒽（TT）单元具有极低的Lewis碱性（甚至低于三氟甲磺酸根）和较大的空间位阻。

图2. 锍叶立德生成卡宾的机理分析（图片来源：Nature）

作者通过密度泛函理论计算揭示了两种叶立德能量的根本差异（图2）。对于Me2S=CH2，自旋交叉点MECP-1发生在三重态Fe(Pc)基态3A附近，靠近能量较低的单重态铁类卡宾1B，导致从1B到反应性单重态铁卡宾1C的途径在能量上代价高昂，有效活化能垒ΔE1‡比TT叶立德高约6 kcal mol-1。相反，对于噻蒽鎓叶立德，自旋交叉MECP-2发生在单重态铁卡宾1F附近，因为假定的单重态铁1E能量高于三重态铁3E，反应可从已处高位的3E顺利进行，不受低能中间体1B的阻碍。

直观理解：Me2S的强Lewis碱性使其与亲电铁卡宾形成强键，导致1B能量过低；而TT的Lewis性弱，与铁卡宾在3E中的弱相互作用保留了后续环丙烷化所需的反应性。此外，体积更大的TT施加更大的构象变形代价，提高了3E的能量，产生有利的位阻加速效应。对碱性更低的二芳基锍盐的评估也支持这一分析：它们虽与Me2S具有定性相同的能量曲线，但Fe-类卡宾中间体的相对稳定化较小，能垒更低，反应性有所恢复，但仍不及TT盐。

铁催化体系：以Fe(Pc)（铁酞菁）为催化剂、Cs2CO3为碱、甲苯为溶剂，在50 °C、氮气氛围下反应18小时。Fe(Pc)比传统Fe(TPP)Cl效率显著更高（92% vs 25%），归因于其额外的电负性氮原子提高了铁卡宾的亲电反应性，且TT叶立德寿命足够长，可在低浓度铁催化剂存在下有效转移卡宾。溶剂选择关键：同时溶解碱和噻蒽鎓盐的溶剂无效，因为叶立德形成速率快于铁卡宾形成，导致无用分解；非均相混合物反而有利。

图3. 烯烃的底物适用范围（图片来源：Nature）

底物范围：该方法最突出的实用特征是卡宾取代基的结构多样性。重氮烷烃通常需要吸电子取代基，而本方法可耐受烷基、卤化物、炔基、以及非常规吸电子基团如Weinreb酰胺（产物14、19）。这突破了重氮化学"必须有吸电子基"的限制。含β-氢的烷基噻蒽鎓盐易发生β-消除，但部分可通过钯催化实现。烯烃方面，底物包括α-烯烃、1,1-二取代、1,2-二取代、三取代烯烃、烯醇醚、烯酰胺、电子性质各异的苯乙烯、二烯、烯炔——且与卡宾取代基无关。这是与"烯烃受限"的现代方法相比最大的实用优势。Fe(Pc)催化体系则适用于多种烯烃，包括天然产物衍生物复杂分子实例极具说服力：(+)‑β-雪松烯、β-新丁香烯（β-neoclovene）、非诺贝特（fenofibrate）、(+)‑赤霉酸（gibberellic acid）、(+)‑诺卡酮（nootkatone）、(−)-异胡薄荷醇、(−)-葎草烯 V2、依巴斯汀（ebastine）、美他沙酮（metaxalone）、萘普生（naproxen）衍生物等，产率多在40%–98%，并给出非对映选择比，展现了良好的官能团耐受性（图3）。

非活化的1,2-二取代与三取代内烯对Fe(Pc)体系仍是挑战（位阻抬高卡宾转移动力学能垒），改用Cu(TMHD)₂（2.5 mol%）、25 ℃ 即可实现（产物31–34），且非对映选择性更好（最高 8:1 d.r.）。

机理上，反应经历：碱去质子化烷基噻蒽鎓盐形成TT叶立德，然后与Fe(Pc)反应经自旋交叉形成铁卡宾，卡宾转移到烯烃生成环丙烷。关键区别在于TT叶立德避免了传统锍叶立德反应路径上的低能“能量阱”。

安全优势：差示扫描量热分析显示TT盐无检测到的放热；固体MeTT加热至180 °C（升华开始）后冷却仍可用于环丙烷化，产率91%（加热前92%）。这与重氮化合物和Simmons-Smith试剂形成鲜明对比。此外，TT盐可一次性加入，无需像重氮化合物那样缓慢滴加以避免卡宾二聚（图4）。

图4. 烷基噻蒽鎓盐的反应活性比较（图片来源：Nature）

放大与机械化学：非均相混合物虽适合小规模，但不适合放大。作者成功将反应转化为球磨机械化学条件，无需溶剂，10 g (+)-香芹酮在18小时后以74%产率环丙烷化（75 mg规模甲苯悬浮液为87%），为工业规模放大提供了可能（图4）。

图5. 噻蒽鎓叶立德的金属卡宾反应性（图片来源：Nature）

本文进一步证明烷基噻蒽鎓盐是金属卡宾生成的通用平台，可扩展至多种卡宾转移反应：σ-键插入：Fe(Pc)催化下实现Si–H与Ge–H插入（产物35–42，产率 59%–97%），且卡宾电子性质可多样化。需注意：更亲核的O–H、S–H、P–H不走金属卡宾路径，而是直接对烷基噻蒽鎓盐亲核取代。Doyle–Kirmse型[2,3]-sigmatropic重排：经Fe–卡宾中间体完成（43: 69%，44: 74%）。钯催化卡宾转移：也已被证实可行（图5）。

总结展望

Tobias Ritter教授课题组报道的根本性进展克服了基于硫叶立德的卡宾化学的长期局限。作者展示了基于噻蒽鎓的叶立德如何从根本上区别于更传统的基于锍的给体，TT的结构和电子特征：低路易斯碱性、大空间位阻，允许独特的反应性，使噻蒽鎓叶立德成为跨环丙烷化、σ-键插入和σ迁移重排的通用金属卡宾平台。该工作不仅提供了一种安全、可放大、底物范围广的环丙烷化方法，更重要的是开辟了基于锍盐的通用卡宾反应性新方向，为未来硫叶立德卡宾化学的发展提供了概念框架和实用工具。

文献详情

Deepak Behera, Sagnik Chatterjee, Áron Adorján, Chuanhao Wang, Ahmet Altun, Frank Neese & Tobias Ritter. Carbene transfer from thianthrenium ylides for cyclopropanation. Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-11108-z