北京
新药发现有一个根深蒂固的惯性：先锁定一个靶点，再围绕它去筛分子。这套"靶点驱动"的路径逻辑清晰、便于机制解释，也确实是当代药物研发的主流。但它有个盲区——它假设我们已经知道"该打哪个靶点"。而真实的疾病远比我们想象的复杂，很多疑难病症的分子机制至今没被完全破解，靶点究竟是谁、甚至是否存在一个"单一可打"的靶点，都是未知数。这时候，另一条更古老的路径反而能派上用场：表型筛选（phenotypic screening）。
表型筛选的思路，是"绕开靶点，直接看结果"。它不预设分子要结合哪个蛋白，而是把候选化合物投到一个能模拟疾病特征的细胞或生物模型上，直接观察"表型"有没有朝我们希望的方向改变——肿瘤细胞有没有停止增殖或走向凋亡、纤维化有没有逆转、炎症因子有没有下降。换句话说，它问的不是"分子打中了谁"，而是"分子有没有把病治好一点"。只要表型改善了，就说明这个分子值得继续深挖，至于它到底通过什么靶点起效，可以留到下一步再去"反向破译"。
这套"从表型出发"的方法，有着靶点筛选难以替代的价值。其一，它不依赖对靶点的先验知识，天然适合那些机制不明的疾病。其二，表型筛选测的是"系统层面的净效果"，一个分子即使同时微弱作用于多个靶点、通过协同才起效，也能被表型读数捕捉到——这种"多靶点、弱作用、强协同"的分子，恰恰是纯靶点筛选最容易漏掉的。其三，表型模型往往更贴近真实的生理病理环境，筛出的分子"翻译成功率"有时反而更高。事实上，回顾历史，相当一部分 first-in-class 药物最初正是从表型筛选里"撞"出来的，而非精挑细选的靶点。
当然，表型筛选也有它的代价。最大的难题是"命中之后怎么办"——你筛到了一个让肿瘤细胞凋亡的分子，却不知道它打的是谁。这就需要后续的靶点去卷积（target deconvolution）工作：通过化学蛋白质组学、亲和富集质谱、遗传学手段等，去反向找出分子真正的作用靶点。此外，表型筛选的假阳性、脱靶风险也需要更谨慎地把控，因为"看起来有效"的分子，可能藏着一个安全性上不可接受的机制。所以，成熟的表型筛选从来不是"撞大运"，而是"高通量表型读出 + 严谨靶点解析"的组合拳。
爱思益普在表型筛选的"读出"环节积累了扎实的能力。平台的癌细胞 panel 筛选覆盖数百种人源肿瘤细胞系，可在 2D 增殖、3D 增殖、克隆形成、凋亡等多个维度上批量读表型，配合高内涵筛选（HCS）一次实验同时捕捉细胞的形态、增殖、凋亡、蛋白定位等多种"表情"，把表型变化从"肉眼看"变成"高通量、多参数、可量化"的数据。对希望跳出"唯靶点论"、在难成药领域或机制不明疾病里另辟蹊径的团队来说，这套表型读出能力，是"从表型出发找药"这条路能否走通的第一块基石。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
