从投稿到接收仅4个月，中国青年学者一作，最新Nature Synthesis：两步构建复杂药物分子骨架，镍催化交叉偶联实现新突破

在药物研发中，如何在保留分子生物活性的同时，改善其溶解性、代谢稳定性和空间结构，一直是药物化学领域的重要课题。其中，生物电子等排体替换是一种常用策略，即利用电子性质或空间特征相似的结构单元替换原有官能团，从而调节药物分子的理化性质。氧杂环丁烷作为一种具有四元含氧环结构的分子片段，近年来受到广泛关注。尤其是3,3-二芳基氧杂环丁烷，由于能够在一定程度上模拟二芳基酮的电子性质，同时引入不同的三维空间结构，被认为是一类具有潜力的药物分子骨架。然而，该类化合物的合成长期受到传统傅克反应底物适用范围有限、官能团兼容性不足以及副反应较多等问题的制约，如何实现其高效、通用且模块化的合成，仍然是一项挑战。

近日，德国马克斯·普朗克煤炭研究所Tobias Ritter教授团队以廉价易得的3-氧杂环丁酮为起始原料，通过引入四氟吡啶基离去基团，建立了一种基于镍催化交叉偶联的3,3-二芳基氧杂环丁烷模块化合成方法。该策略能够依次引入来自芳基卤化物和芳基硼酸酯的两个不同芳基，实现多种复杂分子骨架的快速构建。研究还表明，这一反应能够在位阻较大的全取代碳中心实现选择性C–O键活化，并具有良好的底物适用性和药物分子衍生化潜力，为药物化学中二芳基酮结构的生物电子等排替换提供了新的合成途径。相关成果以“Modular synthesis of 3,3-diaryloxetanes”为题发表在《Nature Synthesis》上，中国学者Qikai Sun为第一作者。

从传统合成难题出发：为什么要研究氧杂环丁烷？

二芳基酮广泛存在于药物分子中，例如抗炎药酮洛芬、降脂药非诺贝特等。这类结构中的羰基不仅影响分子的电子分布，也参与分子间相互作用，对药物的分子识别与结合具有重要意义。然而，羰基通常呈现相对平面的结构，并具有特定的化学反应活性。如果能够利用其他结构取代羰基，就有机会在保留部分电子特征的同时，为药物分子提供新的空间构型。氧杂环丁烷为这一思路提供了可能。与羰基不同，氧杂环丁烷中的氧原子通过两个极化的C–O键影响整个四元环的电子分布，使其能够表现出一定的相似极性。同时，将羰基替换为氧杂环丁烷，还可以在原有位置形成四面体碳中心，改变分子的三维结构（图1a）。图1b展示了几种具有二芳基酮结构的代表性药物，说明这种结构替换具有明确的药物化学研究背景。不过，结构设计上的吸引力并不意味着合成过程同样简单。传统方法通常需要预先构建氧杂环丁烷环，或者通过傅克反应将芳基引入环上。这些路线往往存在步骤较多、依赖富电子芳烃以及容易发生开环或重排等问题。另一些脱羧偶联方法则需要预先官能团化的原料，增加了合成成本和复杂程度（图1c）。针对这些限制，研究团队提出了一条不同的路线：不再针对每个目标分子分别设计复杂的成环过程，而是直接利用3-氧杂环丁酮作为共同起点，先引入第一个芳基，再通过镍催化交叉偶联安装第二个芳基（图1d）。这样一来，两个芳基可以分别进行选择和调整，从而为不同3,3-二芳基氧杂环丁烷的合成提供更加灵活的途径。

图1：3,3-二芳基氧杂环丁烷的重要性及合成策略。

找到关键突破口：四氟吡啶基帮助实现高效偶联

要实现这一设想，首先需要解决一个关键问题：如何选择性活化氧杂环丁烷上位阻较大的C–O键，同时避免四元环本身发生断裂？研究人员选择利用四氟吡啶基作为离去基团。该基团不仅有助于调节C–O键的反应活性，还能够使反应前体保持较好的稳定性。更重要的是，反应过程中形成的四氟吡啶酮离去基团具有较弱的亲核性和碱性，有利于减少不必要的副反应。在具体实验中，研究团队以2-溴萘和3-氧杂环丁酮为原料，经过有机锂试剂参与的加成反应，再利用五氟吡啶进行原位官能团化，成功制得关键的氧杂环丁烷四氟吡啶基醚中间体。该过程能够在单锅中完成，并在6.2 g规模下取得89%的收率。值得注意的是，该中间体在室温下能够稳定保存至少6个月，未检测到明显分解，为后续交叉偶联反应提供了可靠的原料基础。随后，研究人员以芳基硼酸酯作为第二个芳基来源，对镍催化反应条件进行了系统优化。结果发现，在Ni(cod)₂催化剂、磷酸钾和异丁醇共同作用下，反应能够在30 ℃下进行，目标产物4的核磁收率达到99%（图2）。对照实验进一步揭示了反应体系中各组分的重要性。去除镍催化剂或磷酸钾后，产物收率均低于3%；不加入异丁醇时，收率下降至73%；而在空气气氛下，反应同样难以有效进行。研究还发现，其他部分镍催化剂、钯催化剂以及常见配体均无法取得类似效果。这说明，该反应的高效率不仅依赖于镍催化剂本身，也与离去基团设计及反应条件的协同作用密切相关。

图2：3,3-二芳基氧杂环丁烷合成反应的条件优化。

从简单芳环到复杂结构：验证方法的通用性

如图3所示，该方法能够兼容多种芳基溴化物和芳基硼酸酯。无论芳环上带有给电子基团还是吸电子基团，都可以通过两步反应构建相应的3,3-二芳基氧杂环丁烷。第一步中，多种芳香族底物形成关键中间体的收率达到80%至95%，而第二步偶联也在多个代表性底物中取得较高收率。研究人员还将其中一种甲酯取代产物5的合成放大至1.2 g规模，获得95%的收率。更值得关注的是，该方法不仅局限于简单苯环。吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、呋喃和喹啉等杂芳环结构也能够被引入产物中。部分烯基硼酸酯同样可以参与偶联，进一步拓宽了可构建的分子类型。这一点尤其重要，因为传统傅克反应通常对芳环电子性质较为敏感，而新方法能够利用过渡金属催化过程引入部分传统路线难以兼容的取代基。与此同时，研究团队还尝试了更复杂的分子结构，包括雌酮、生育酚、氟比洛芬和吡丙醚等相关分子片段，证明该方法能够用于复杂分子的后期结构修饰。研究还将类似策略拓展至3,3-二芳基氮杂环丁烷的合成（图3）。

图3：两步模块化合成3,3-二芳基氧杂环丁烷的底物适用范围。

面向药物分子：展示真实的合成应用价值

在证明方法具有较广的底物范围后，研究人员进一步将其应用于药物相关分子的合成，以考察这一策略在药物化学研究中的实用性。图4a展示了以多种已知药物或活性分子骨架为基础进行的结构改造，包括酮洛芬、作为防晒成分的氧苯酮、非诺贝特以及一种KIT激酶抑制剂。通过改变芳基溴化物和芳基硼酸酯的组合，研究团队成功制备了多个含氧杂环丁烷的结构类似物。这些结果说明，该方法能够为已有药物分子的结构优化提供新的化学合成选择，但这些新合成的类似物是否具有更好的药理活性，仍需要进一步实验验证。相比单纯展示底物适用性，图4b中的合成路线更加直观地体现了模块化策略的优势。例如，研究人员通过两步转化获得了Adiporon的氧杂环丁烷类似物50，整体收率达到65%。对于一种KIT抑制剂相关的氧杂环丁烷中间体53，新方法仅需两步即可从3-氧杂环丁酮出发完成合成，总收率为20%；而此前报道的路线需要四步，总收率仅为0.1%。类似的优势也体现在另一种药物中间体57的制备中。研究人员通过两步反应获得58%的总收率，而此前路线需要四步，总收率为22%。该中间体还可以进一步用于补体C1s抑制剂58的合成。这些比较表明，新方法的意义不仅在于能够制备更多结构类型的氧杂环丁烷，还在于通过统一、可调整的合成路线，减少部分复杂药物中间体的合成步骤，并提高整体合成效率。

图4：3-氧杂环丁酮双官能团化策略在药物相关分子合成中的应用。

镍催化剂如何发挥作用？揭示关键反应机制

为了进一步解释这一反应为何能够高效进行，研究团队围绕镍催化剂的作用开展了机理研究。首先，研究人员比较了不同镍催化剂用量下的反应表现。结果发现，无论使用催化量还是化学计量的Ni(cod)₂，反应都能获得超过95%的收率。而当加入大量单电子氧化剂时，反应几乎完全受到抑制。这一现象说明，零价镍Ni(0)可能是催化循环中的关键活性物种，而不是依赖Ni(I)维持的反应途径（图5a）。研究人员还通过自由基捕获实验和Hammett分析进一步探索反应过程。相关结果总体支持非自由基的极性反应路径，不过，研究团队未能直接分离或通过核磁检测到提出的氧化加成中间体，因此该机理仍属于由实验结果支持的合理模型。根据图5b提出的催化循环，反应首先由Ni(0)介导氧杂环丁烷外侧C–O键的氧化加成，形成Ni(II)中间体。随后，该中间体与芳基硼试剂发生转金属化，使第二个芳基进入镍配位环境。最后，通过还原消除形成新的碳碳键，生成目标3,3-二芳基氧杂环丁烷，同时再生Ni(0)，进入下一轮催化循环。这一过程的关键，是能够选择性活化氧杂环丁烷环外的C–O键，而不是破坏环内的C–O键。四氟吡啶基离去基团的设计与镍催化过程相结合，使原本难以实现的全取代碳中心交叉偶联成为可能，同时保留了氧杂环丁烷四元环结构。

图5：镍催化交叉偶联反应的机理研究与催化循环。

总结与展望

总体而言，该研究建立了一种以3-氧杂环丁酮为共同起始原料、通过四氟吡啶基活化与镍催化交叉偶联实现3,3-二芳基氧杂环丁烷模块化合成的新策略。相比传统依赖傅克反应或多步构建环结构的方法，新路线在底物选择、官能团兼容性以及复杂分子衍生化方面展现出明显优势，并成功应用于多种药物相关氧杂环丁烷和氮杂环丁烷类似物的制备。更重要的是，该工作表明，通过合理设计离去基团，可以在保留张力四元环结构的同时，实现位阻较大全取代碳中心的选择性碳碳键构建。未来，随着催化体系和底物范围的进一步完善，这一策略有望为药物分子结构优化及其他具有挑战性的交叉偶联反应提供新的研究思路。