上海
肝纤维化是各类慢性肝损伤共同的病理结局，持续进展可诱发肝硬化甚至肝癌，目前临床上仍缺少理想的抗纤维化药物干预手段。间歇性禁食作为备受关注的生活方式干预策略，已被证实能够改善肝脏糖脂代谢，但隔日禁食（AlternateDay Fasting, ADF）究竟能否缓解肝纤维化，及其背后的分子机制尚不清晰。
近日， 西安交通大学冯智辉/邹璇合作团队在Advanced Science在线发表题为A HepatocytetoStellate Cell Axis Couples AlternateDay Fasting to Liver Fibrosis Resolution via ATG7 SNitrosylation的研究论文，揭示了隔日禁食通过肝细胞eNOSNO旁分泌信号调控肝星状细胞（HSC）活性的全新细胞间通讯通路，阐明了蛋白质S亚硝基化修饰在肝纤维化中的关键调控作用，为肝纤维化的生活方式干预与靶向治疗提供新靶点。
肝星状细胞的活化是肝纤维化发生的核心事件，肝细胞与HSC之间的细胞间通讯是维持肝脏稳态的关键，但这一信号轴如何调控纤维化进程一直有待解析。研究团队通过公共单细胞转录组数据集、人肝组织芯片（170 例临床样本）结合基因敲除小鼠模型证实：肝细胞亦可功能性表达eNOS；在人及小鼠肝纤维化进程中，肝细胞 eNOS 表达显著下调，肝细胞特异性敲除 eNOS 会加重 CCl₄诱导的肝损伤、纤维化与糖代谢紊乱，而内皮细胞来源 eNOS 对该病理过程几乎没有贡献。
进一步研究发现，短期ADF可以特异性上调肝细胞eNOS表达并提升循环NO水平；这种eNOS上调主要局限于肝脏，在心、肌肉、脂肪等组织中未观察到。内皮特异性 eNOS 敲除小鼠依然可以响应 ADF 获得代谢获益；但肝细胞eNOS缺失后，隔日禁食改善肝损伤、抑制纤维化的保护效应完全消失，证明肝细胞eNOS是ADF发挥肝脏保护作用的必需分子。
根据团队前期研究（Advanced science，2022），ADF下调线粒体分子伴侣 SDHAF4，抑制线粒体复合物Ⅱ（琥珀酸脱氢酶，SDH）组装，进而驱动肝细胞 eNOS 表达与 NO 生成。本研究中，肝细胞特异性敲除Sdhaf4同样可模拟隔日禁食的缓解肝纤维化保护效果。肝细胞产生的NO作为旁分泌信号作用于HSC，提升HSC内蛋白S 亚硝基化修饰水平。借助定量S 亚硝基化蛋白质组学，团队自HSC中筛选到核心自噬蛋白ATG7，NO介导ATG7蛋白第 184位半胱氨酸（Cys184）发生S 亚硝基化修饰，破坏ATG7与ATG5ATG12复合物相互作用，抑制HSC内自噬流，阻断HSC活化。
至此，该研究把团队前期代谢研究和本次纤维化研究的完整信号轴完整勾勒出来：
隔日禁食ADF诱发肝细胞SDHAF4下调，导致线粒体复合物Ⅱ组装受阻，代偿性诱导肝细胞eNOS 上调并释放NO：①作用于肝脏、肌肉、脂肪：改善全身胰岛素敏感性（2022 Advanced Science），②旁分泌作用于肝星状细胞：ATG7（Cys184）发生S 亚硝基化修饰，抑制HSC自噬，维持HSC静息状态，缓解肝纤维化（本研究）。
文章通讯作者为西安交通大学冯智辉教授、邹璇副研究员，康复大学生命科学与健康学院副教授王雪强、助理研究员曾孟琦为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77849
制版人：十一
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