AbMole抑制剂篇｜从Daraxonrasib讲起，热门分子胶从机制发现到迈向转化

2026年8月，美国FDA批准了口服泛RAS抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236），用于既往接受过系统干预的转移性胰腺腺癌的抑制。该化合物是首个基于分子胶三元复合物策略获批的RAS靶向分子，标志着分子胶技术从机制研究走向转化应用的重要里程碑。Daraxonrasib（RMC-6236，AMole，M40832）通过与亲环素A（Cyclophilin A）结合形成二元复合物，进而招募处于GTP结合活性状态的RAS蛋白，形成稳定的三元复合物，通过空间位阻阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用。

分子胶（Molecular Glue）是一类单价小分子化合物，能通过与E3泛素连接酶结合并重塑其底物识别界面，诱导E3连接酶与原本不存在亲和力的“新底物”（neosubstrate）形成稳定三元复合物，进而驱动新底物的多聚泛素化及蛋白酶体降解。分子胶的概念最初源于对天然免疫抑制剂机制的研究，FK506（Tacrolimus，AbMole，M1934）、环孢素（Cyclosporin A，AbMole，M1831）和雷帕霉素（Rapamycin，AMole，M1768）等天然大环内酯类化合物通过与细胞内免疫亲和蛋白结合，形成二元复合物后招募并抑制磷酸酶或激酶靶点，这种“小分子介导的蛋白-蛋白相互作用”模式即为分子胶作用的雏形。与异双功能PROTAC分子不同，分子胶通常具有较低的分子量和更强的细胞渗透性。近年来，以CRBN、VHL及DCAF15为招募核心的分子胶在血液肿瘤、实体瘤及免疫调控研究中展现出广阔的应用前景，除Daraxonrasib外，Iberdomide（CC-220，AbMole，M6072）、Mezigdomide（CC-92480，AbMole，M11295）与Golcadomide（CC-99282，AbMole，M21353）等新一代分子胶，目前均已进入Ⅲ期临床研究阶段。AbMole为全球科研用户提供高纯度、高生物活性的分子胶化合物，助力靶向蛋白降解（TPD）领域的机制研究与转化探索。

图 1.分子胶的作用示意图

Galeterone（TOK-001，AbMole，M2717）是一种具有多重机制的AR靶向化合物。Galeterone不仅可抑制CYP17A1（IC₅₀= 47 nM），还可作为分子胶促进AR及其剪接变体（AR-V7）的降解，同时抑制Mnk1/2激酶。在CWR22Rv1去势抵抗前列腺癌小鼠模型中，Galeterone（TOK-001，AbMole，M2717）以24、48、96mg/kg口服给药（每周5天，连续16天），可剂量依赖性地抑制肿瘤生长，其中48和96 mg/kg剂量组诱导肿瘤消退，肿瘤生长抑制率分别为136.8%和147.5%。在LNCaP和C4-2细胞中，Galeterone（CAS No.：851983-85-2）能显著增强T878A突变型AR的蛋白降解，为研究AR突变体的稳定性调控提供了重要工具。

一、CRBN E3连接酶调节剂（IMiDs与CELMoDs）

CRBN（Cereblon）是CRL4CRBNE3 泛素‑蛋白连接酶复合物中的底物识别受体蛋白。免疫调节酰亚胺类化合物（IMiDs）及新一代CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）能通过结合CRBN表面的疏水口袋，在其表面创造新的蛋白-蛋白相互作用界面，从而招募含锌指结构域的转录因子等底物，通过降解转录因子进而调节细胞基因的表达。

1.第一代IMiDs

Thalidomide（沙利度胺）是首个被发现的CRBN分子胶。Thalidomide（CAS No.：50-35-1）通过其戊二酰亚胺结构结合CRBN，可招募并降解IKZF1（Ikaros）与IKZF3（Aiolos）等锌指转录因子，抑制多发性骨髓瘤细胞的存活，同时解除T细胞中IL-2转录的抑制。研究表明，Thalidomide（沙利度胺，AbMole，M2225）在MM1S细胞中可显著降低IKZF1与IKZF3的蛋白水平，但对IKZF2、IKZF4和IKZF5无影响，体现出高度的底物选择性。

Lenalidomide（来那度胺）是第二代IMiD类分子胶。Lenalidomide（CAS No.：191732-72-6）在招募IKZF1/3的基础上，还可选择性诱导酪蛋白激酶1α（CK1α）的降解。通过定量质谱分析发现，Lenalidomide（来那度胺，AbMole，M1962）处理后MM1S细胞中IKZF3的泛素化水平显著升高，蛋白丰度下降，而IKZF1的蛋白水平也明显降低。CK1α的降解可激活p53信号通路，这在携带5q染色体缺失的骨髓增生异常综合征动物模型中具有重要研究价值。

Pomalidomide（泊马度胺）是第三代IMiD类分子胶，对CRBN的亲和力高于Thalidomide，能更高效地诱导IKZF1与IKZF3的泛素化降解。在MM1.S和H929细胞中，Pomalidomide（泊马度胺，AbMole，M1976）在纳摩尔浓度即可显著下调Aiolos/Ikaros水平，并协同蛋白酶体抑制剂发挥抗增殖效应。

2.新一代CELMoDs

Iberdomide是新一代CELMoD分子，其对CRBN的结合能力较传统IMiDs提升约10–20倍，可更迅速、更彻底地降解IKZF1与IKZF3。在来那度胺耐药的异种移植瘤小鼠模型中，Iberdomide（CC-220，AbMole，M6072，CASNo.：1323403-33-3）仍可有效诱导底物降解并抑制肿瘤生长。

Mezigdomide（CC-92480，AbMole，M11295）是另一种高效的CELMoD。在H929和MM1.S细胞中，Mezigdomide的半数抑制浓度（IC₅₀）约为0.07–0.08 nM，较Pomalidomide（IC₅₀约5–7 nM）强50–100倍。在动物实验中，Mezigdomide（CAS No.：2259648-80-9）以1 mg/kg口服给药即可实现75%的肿瘤体积缩减，与3 mg/kg和10 mg/kg剂量接近最大效应。在与Bortezomib联合使用的异种移植瘤小鼠模型中，该组合能诱导肿瘤接近完全消退并显著延长生存期。

Golcadomide（CC-99282，AbMole，M21353）是靶向B细胞恶性肿瘤的CELMoD。Golcadomide通过CRL4CRBN诱导Ikaros和Aiolos的降解，在WSU-DLCL2弥漫大B细胞淋巴瘤模型中，1 mg/kg 的Golcadomide（CAS No.：2379572-34-4）与10 mg/kg 的Rituximab单抗联用能使小鼠肿瘤明显消退。

3. GSPT1选择性降解剂

Eragidomide是首个进入系统性研究阶段的GSPT1选择性CRBN调节剂。与传统CELMoDs不同，Eragidomide不降解IKZF1、IKZF3或CK1α，而是选择性靶向翻译终止因子GSPT1。晶体结构显示，Eragidomide（CC-90009，AbMole，M21003）的异吲哚酮环与CRBN结合后，其氯苯基团靠近GSPT1结构域3，通过GSPT1的β-hairpin degron（残基568–576）与CRBN形成氢键网络。在原代急性髓系白血病（AML）样本的异种移植瘤小鼠模型中，Eragidomide（CAS No.：1860875-51-9）能快速降解GSPT1，诱导整合应激反应（ISR）通路激活及急性细胞凋亡，且对正常外周血单个核细胞影响较小。

SJ6986（AbMole，M21152）是一种口服生物利用度高的GSPT1/2双降解分子胶。在急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞系中，SJ6986（AbMole，M21152）可诱导细胞凋亡并扰乱细胞周期进程。全基因组CRISPR/Cas9筛选证实，CRL4CRBN复合物的各组分是SJ6986发挥作用的必需因子。在ALL异种移植瘤小鼠模型中，SJ6986（CAS No.：2765625-93-0）较Eragidomide展现出更强的抗白血病细胞生长抑制活性，这部分可能归因于其更优的药代动力学性质。

4. IKZF2选择性降解剂

NVP-DKY709是首个高选择性IKZF2（Helios）分子胶降解剂。与Pomalidomide等IMiDs不同，NVP-DKY709能完全保留IKZF1与IKZF3，仅降解IKZF2。其DC₅₀为4 nM，Dmax为53%。X射线晶体结构解析表明，NVP-DKY709（AbMole，M13433，CAS No.：2291360-73-9）结合CRBN后，通过其苄基哌啶基团招募IKZF2的ZF2–ZF3结构域，而IKZF1因空间位阻无法被有效招募。在Jurkat细胞中，2.5 μM NVP-DKY709（AbMole，M13433）处理16小时仅下调IKZF2水平，对IKZF1、IKZF3和IKZF5无影响。在MDA-MB-231乳腺癌异种移植瘤小鼠模型中，100 mg/kg的NVP-DKY709口服给药28天可显著抑制肿瘤生长。

PPACK（AbMole，M52556）是一种选择性IKZF2分子胶降解剂。PPACK通过分子胶机制结合CRBN，招募IKZF2形成三元复合物并促进其泛素化及蛋白酶体降解，进而调节效应T细胞与调节性T细胞的平衡，增加IL-2等炎症细胞因子的产生。PPACK（CAS No.：71142-71-7）可与免疫检查点抑制剂联用发挥协同效应，适用于肿瘤免疫微环境研究。

二、DCAF15E3连接酶分子胶

除CRBN外，Cullin-RING连接酶家族的其他底物识别亚基也可被分子胶识别和结合。CRL4DCAF15便是近年发现的重要的分子胶招募平台。

E7820（AbMole，M9781）是一种芳基磺酰胺类分子胶。E7820可结合DCAF15的一个浅表非保守口袋，重塑其表面以招募RNA剪接因子RBM39（CAPERα）。在缺乏E7820时，DCAF15与RBM39无亲和力；当E7820存在时，二者形成稳定的协同三元复合物，其解离常数从约4.6 μM降至0.16 μM。冷冻电镜结构显示，RBM39的RRM2结构域通过一段α-螺旋与DCAF15–E7820界面结合，总埋藏表面积达1,150 Ų。E7820（CAS No.：289483-69-8，AbMole，M9781）还可降解与RBM39序列高度同源的RBM23，但对约11,000种其他检测蛋白无显著影响，展现出极高的选择性。在AML细胞中，E7820通过降解RBM39扰乱剪接体功能，诱导细胞凋亡。

三、VHLE3连接酶分子胶与PROTAC降解剂

VHL（von Hippel-Lindau蛋白）是CRL2VHL复合物的底物识别亚基，天然底物为脯氨酸羟化后的HIF-1α。近年来，研究者发现小分子可占据VHL的HIF-1α结合口袋，将其重定向至新底物。

BAY3605349（AbMole，M50196）是一种VHL介导的分子胶降解剂。通过蛋白质芯片筛选，研究者发现BAY 3605349（CAS No.：3034880-93-5，AbMole，M50196）可结合VHL的HIF-1α结合口袋，并将半胱氨酸双加氧酶1（CDO1）招募至VHL-Cullin-RING E3连接酶复合物，导致CDO1的选择性降解。突变分析与蛋白质-蛋白质对接表明，CDO1的特定表面区域参与了VHL招募。

Vepdegestrant（ARV-471，AbMole，M21158）是一种口服雌激素受体（ERα）PROTAC降解剂。Vepdegestrant由ER配体、刚性连接链和CRBN配体（戊二酰亚胺片段）组成，可诱导ERα与CRL4CRBN形成三元复合物。在MCF7细胞中，其DC₅₀为0.9 nM，Dmax达95%；100 nM处理4小时即可降解超过80%的ERα蛋白。Vepdegestrant（ARV-471，AbMole，M21158）对常见配体非依赖性雌激素受体突变（Y537S、D538G）同样有效。在MCF7原位异种移植瘤小鼠模型中，3 mg/kg口服给药即可使肿瘤细胞的ERα水平降低超过94%，30 mg/kg给药能实现肿瘤生长的明显抑制。Vepdegestrant（CAS No.：2229711-68-4）在激素非依赖的Y537S突变PDX模型中，10 mg/kg的剂量即能诱导肿瘤消退。

ARV-766是第二代雄激素受体（AR）PROTAC降解剂。ARV-766在VCaP细胞中对野生型AR的DC₅₀小于1 nM，Dmax超过90%。该分子可有效降解AR及其突变体，包括T878A、H875Y和L702H。在Enzalutamide耐药的非去势VCaP异种移植瘤小鼠模型中，ARV-766（CAS No.：2750830-09-0，Luxdegalutamide，AbMole，M25607）以1、3、10 mg/kg口服给药，分别实现34%、74%和98%的肿瘤生长抑制。

四、其他分子胶机制化合物

Tacrolimus（FK506，AbMole，M1934）是一种23元大环内酯类免疫抑制剂，其作用机制属于经典的分子胶模式。Tacrolimus进入细胞后与高亲和力的免疫亲和蛋白FKBP12结合，形成的FKBP12–Tacrolimus复合物进一步结合并抑制钙调神经磷酸酶（calcineurin，PP2B）的磷酸酶活性，从而阻止NFAT转录因子的去磷酸化及核转位，阻断IL-2、IL-3、IL-4和IFN-γ等细胞因子的转录。在细胞实验中，Tacrolimus （CAS No.：104987-11-3，FK506，AbMole，M1934）对IL-2分泌的半数抑制浓度（IC₅₀）为0.1–1 nM。在动物实验中，Tacrolimus以1–4 mg/kg腹腔注射给药可有效抑制T细胞活化，常用于移植免疫学及自身免疫疾病动物模型的研究。

剂汇总

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