免疫治疗，告别单一疗法崇拜！

过去十多年免疫治疗的逻辑要么围绕 PD-1/PD-L1抑制剂不断扩展瘤种、治疗线数和联合方案； 2011—2025年FDA批准的150多项免疫治疗，约74%都来自PD-1/PD-L1相关。

要么是寻找新免疫检查点，替代或加强 PD-1/PD-L1药物；但相比下，新免疫检查点在过去十多年获批的非常有限。

那为什么PD-1后，行业投入如此多资源却始终没再出现同级别突破？

一、PD-1的成功，并不普遍存在！

免疫检查点的作用是恢复已存的抗肿瘤T细胞功能。也就说PD-1抑制剂要有效，患者体内先得有一批能识别肿瘤的T细胞。

这些T细胞已完成抗原识别和克隆扩增，只是在持续抗原刺激和免疫抑制环境下失去了部分功能；此时解除PD-1信号是恢复已有免疫反应，而不是从零建一套新的免疫体系。

这也是PD-1疗效存在明显瘤种和患者差异的根本原因。

因此PD-1的成功隐含几个前提，肿瘤要有足够好的抗原，而且抗原要能有效呈递，患者体内要有可被重新激活的T细胞，而且这些T细胞还不能进入难以逆转的终末耗竭状态。

这些条件满足了，解除免疫检查点就有效果，条件不满足PD-1没用，再换个新检查点，也白搭！

这也解释了为什么寻找下一个PD-1越来越困难。

二、肿瘤免疫的瓶颈已不是单一靶点问题

从现有研究看，肿瘤免疫治疗失败大致可沿着抗肿瘤免疫形成过程拆成几个不同层面。

第一是抗原。

肿瘤突变负荷常被用来粗略判断肿瘤的免疫原性，但突变数量并不等于有效抗原数量。

一个突变要成为T细胞识别的靶点，需要先表达，再经过蛋白加工形成肽段，并被MHC复合体呈递到细胞表面，最终被T细胞受体有效识别。

除此外，如果一个新抗原只存在于少数肿瘤亚克隆中，即便免疫反应足够强，也只清除其中一部分肿瘤细胞，剩余克隆继续扩增，最终免疫逃逸。

因此，下一代免疫治疗先要解决的是找到免疫系统持续攻击的抗原。

第二个是免疫细胞进入肿瘤的能力。

肿瘤微环境是由免疫细胞、基质细胞、异常血管、细胞外基质、代谢产物和细胞因子共同组成的动态系统。

成纤维细胞、髓系抑制细胞、巨噬细胞、异常血管、缺氧、酸性环境和营养竞争都会降低T细胞浸润和功能。有些患者并不是缺T细胞，而是T细胞到不了有效杀伤位置。

第三是T细胞状态。

持续抗原刺激会把T细胞推入耗竭状态。早期耗竭仍保留一定增殖能力和可塑性，因此PD-1阻断后可重新扩增。

但到了终末耗竭阶段，细胞已形成稳定转录和表观遗传程序，单纯阻断表面抑制信号很难真正恢复长期功能。

所以问题就从有没有T细胞变成提高T细胞质量。

第四是产品开发本身。

癌症疫苗和自体细胞治疗都有很高特异性，但也面临CMC周期、成本、质控和规模化问题。

这问题在mRNA疫苗上最典型，个体化产品要数周完成测序、抗原筛选、设计和生产，制造时间可达6～8周。

对辅助治疗或微小残留病灶，这个时间窗还能接受；但对于快速进展的晚期肿瘤，等待就成为限制。

三、不同技术，价值在于解决的问题是什么

从这个角度看肿瘤免疫，会发现很多过去被当作竞争关系的疗法，其实解决的是不同问题。

癌症疫苗解决的是抗原选择和免疫启动。它不直接杀伤肿瘤，而是把选定的肿瘤抗原呈递给免疫系统，并扩增相应肿瘤特异性T细胞。

其未来的价值很可能体现在辅助治疗、微小残留病灶及和免疫检查点抑制剂的联合，而不是单独当成高强度缩瘤药物。

CAR-T、TCR-T、TIL和TCE解决的是效应细胞问题，但路径不同。

CAR-T通过抗体赋予T细胞识别能力，不依赖MHC识别肿瘤；TCR-T可识别源于胞内的肽，靶点空间更大；TIL用患者体内抗原选择肿瘤反应性T细胞群；TCE则绕过细胞制备，在体内把现有T细胞拉到肿瘤细胞附近。

这些技术都在解决如何获得足够数量和质量并持续发挥作用的效应细胞。

再往下VEGF、髓系细胞、基质、代谢及溶瘤病毒等处理的是肿瘤微环境。如果T细胞已存在，而且能力也没问题，那下一步的瓶颈可能是能否进入肿瘤、能否在局部长期存活。

癌症疫苗、抗体药物和细胞治疗更适合被理解为抗原定义、免疫启动、效应优化和微环境调节几个互补层级，而不是彼此替代的关系。

四、组合治疗，不同机制的组合

这也是一些真正有意义的组合，往往并不是在同一层面的叠加，而是在同时解决两个不同免疫瓶颈。

PD-1×VEGF就是一个典型例子。

如果只看药物标签，它只是免疫检查点加抗血管生成。但从免疫机制看，二者处理的是两个不同问题。

PD-1阻断主要恢复T细胞功能，而VEGF抑制除影响血管生成，还可以改变异常血管结构、降低免疫排斥，并一定程度上改善T细胞进入肿瘤。

基于PD-1的双抗已成为研发热点，其中PD-1×VEGF是最受关注的方向。

ADC和免疫检查点的组合也是同样的逻辑。

ADC负责定向杀伤肿瘤细胞，但部分载荷诱导的肿瘤细胞死亡还可能带来抗原释放、危险信号和树突状细胞激活，从而增加后续T细胞启动。

此时再加入PD-1抑制剂，理论上可延长和维持这部分新产生的免疫反应。

癌症疫苗和PD-1的组合也是如此。疫苗负责增加肿瘤特异性T细胞，PD-1阻断负责维持这些 T 细胞的功能。

这些例子共同说明组合治疗越来越重视机制互补，而不是简单的叠加。

五、产业信号已出现

下一代肿瘤免疫远没形成稳定范式，大量项目仍处于机制探索和早期临床验证阶段，但研发方向已经发生明显变化。

PD-1/PD-L1仍是肿瘤免疫治疗的底座，但创新越来越集中在PD-1双抗体、工程化细胞因子、ADC+免疫治疗、癌症疫苗及新型细胞治疗上。

PD-1角色在发生变化，它已经成为成熟的基础模块，新的疗法围绕抗原、效应细胞和微环境继续往外延伸。

对Biotech来说，立项标准也应服从天下大势！

真正有价值的项目，是最清楚自己补的是哪一个缺口、又能和现有治疗形成真正机制互补的项目。

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