上海
结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是全球高发的消化道恶性肿瘤。尽管免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗法已在多种肿瘤中展现出强大的抗肿瘤效应，但其在 CRC 中的获益目前仍主要局限于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）这一少数亚型的患者，绝大多数微卫星稳定（MSS）CRC 患者仍对 ICB 耐药。这一耐药的重要原因之一在于，MSS CRC 的肿瘤微环境呈免疫抑制状态，突出表现为髓系来源抑制细胞的显著浸润。中性粒细胞是循环中最丰富的固有免疫细胞，作为急性炎症反应的首要应答细胞，具有高度功能可塑性；但其生理性防御功能在肿瘤微环境中被劫持，使肿瘤浸润中性粒细胞（tumor-infiltrating neutrophils,TINs）介导免疫抑制，并与 CRC 患者的不良预后密切相关。然而，TINs 如何响应肿瘤微环境信号的动态变化并完成功能状态转换，其重编程机制又能否作为治疗靶点，仍是肿瘤生物学领域亟待解决的关键科学问题。
近日，苏州大学苏州医学院吴华教授课题组在Nature Cancer杂志发表题为Intestinal epithelial GSK3β governs fumarate-dependent neutrophil reprogramming to promote colorectal cancer的研究论文。该研究揭示了肠上皮GSK3β通过"代谢-表观遗传级联"驱动TINs向免疫抑制性T3亚群极化、促进结直肠癌免疫逃逸的新机制，并据此提出GSK3β抑制剂联合免疫检查点阻断的治疗策略。
该研究综合运用基因工程小鼠模型、单细胞转录组测序、ATAC-seq、ChIP-seq、乳酸化修饰组学、代谢组学及人源结肠肿瘤类器官模型等技术，发现肠上皮细胞内的糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）是调控 T3 中性粒细胞极化的关键分子。在分子机制层面，细胞核内 GSK3β 磷酸化连接组蛋白 H1FX，促使去泛素化酶 USP43 与 H1FX 解离，介导 H1FX 经蛋白酶体途径降解；H1FX 降解可改变染色质构象、提升染色质开放程度，促使 c-Myc 与 RNA 聚合酶 Ⅱ 富集至糖酵解相关基因启动子区域，大幅上调肿瘤细胞糖酵解水平，导致胞内乳酸大量蓄积。蓄积的乳酸经 AARS1 介导的乳酸化修饰促使延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）功能失活，最终导致肿瘤间质液中致癌代谢物延胡索酸大量蓄积。延胡索酸扩散至肿瘤浸润中性粒细胞内部，一方面抑制组蛋白去甲基化酶 KDM2B 活性、提高组蛋白 H3K36me2 修饰水平，从表观遗传层面驱动中性粒细胞向免疫抑制性 T3 表型重编程；另一方面上调 FTH1 表达，保护 T3 中性粒细胞免于铁死亡，使其持续存活并持续压制 CD8⁺ T 细胞介导的抗肿瘤效应，最终推动结直肠癌的发生发展及免疫治疗抵抗。
基于上述机制，研究团队同步开展了转化治疗探索，选用已进入临床研究的 GSK3β 抑制剂 Tideglusib 进行干预。研究结果表明，Tideglusib靶向抑制 GSK3β 活性，可阻断下游整套代谢-表观遗传级联反应，减少延胡索酸生成，削弱 T3 中性粒细胞极化，解除肿瘤局部免疫抑制状态。在自发结直肠癌小鼠模型中，Tideglusib 联合免疫检查点抑制剂（抗 PD-1 联合抗 CTLA-4）的组合疗法显著优于单药治疗，能够有效恢复 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤能力，实现更强的肿瘤控制效果。该研究为免疫治疗耐药的结直肠癌提供了新的治疗策略。
苏州大学苏州医学院吴华教授为本文通讯作者，苏州大学苏州医学院何晓顺、杨晓勤、万珊、杨赟、干文娟、刘怡璇、潘祖达、张海怡为本文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s43018-026-01253-9
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