站在诺奖的肩膀上，化学正在从“发现规律”走向“设计规律”

2026年诺贝尔化学奖得主名单正式揭晓。法国巴黎南大学的 Henri B. Kagan 博士与日本东京理科大学的 Kenso Soai 博士，因在不对称有机合成中发现非线性效应与自催化作用，为“同手性如何自发出现”这一困扰学界逾百年的谜题给出了答案，共同摘得这一桂冠。

两个看起来几乎一样的分子，为什么会有完全不同的命运？

最直观的例子是我们的左右手：组成相同、形状相仿，可无论怎么翻转都无法完全重合。化学中也有这样的分子，原子组成完全相同，只是空间排列像左右手一样互为镜像，这种现象被称为手性，这两个分子则叫对映体。

造物主对手性有自己的偏爱。许多分子，比如氨基酸，本有左右旋两种镜像形式；可一旦进入生命体，几乎只剩一种：构成人体蛋白质的氨基酸清一色左旋，DNA 里的糖分子却清一色右旋。

另一种镜像在自然界近乎绝迹。生命为什么只留下“一只手”？这个问题，折磨了化学家整整一个半世纪。

化学家在设计药物时面临同样的困境。许多药物分子存在两种互为镜像的变体：一种具有治疗效果，另一种却可能带来不必要的、甚至有害的副作用。上世纪六十年代的“反应停”事件便是惨痛教训：沙利度胺的一种对映体能缓解孕吐，而另一种则导致了数千名婴儿的先天畸形。

Kagan 在 1980 年代发现，手性催化剂和最终产物之间，并不存在人们原本想象的简单比例关系。

过去，人们认为催化剂的手性会按比例传给产物；催化剂各半，产物也该各半。Kagan 却怀疑这一点。他注意到金属催化剂往往同时结合多个手性分子，会形成“左右左右”式的混合形态；后续的实验证实，这类混合形态反应极慢，产物比例不再线性，而成一条曲线。

这意味着：只要催化剂里某一对映体略占上风，这种优势就会被显著放大。这便是著名的非线性效应。

它让化学家第一次清楚地看到，手性并不是简单地从催化剂复制给产物，分子之间的相互作用本身，也会改变最终的选择。

随后，Kenso Soai 博士继续推进这一领域的发展。

Soai 的突破，始于对结构相似性的敏锐观察。他在一个具有显著非线性效应的不对称反应里，仔细端详催化剂与产物的结构，发现两者惊人地相似。这让他冒出一个念头：如果产物本身就能充当催化剂，反应不就能自己“滚雪球”了吗？

这个念头，指向一种不寻常的可能：在某些反应里，生成的手性产物自己也能继续充当催化剂，帮助生成更多与自己同手性的分子。产物不只是反应的终点，还能回过头来“制造自己”。

彼时，自催化反应早有先例，却没有一个是不对称的。Soai 在大量分子中反复搜寻，终于找到一种能自催化的手性醇。

1995 年，他报道了一项经典实验：从仅约 2% 的手性优势出发，经过反应，优势被放大到约 87%。最初只有一点点“偏心”，经过不断复制与增强，整个体系几乎倒向同一边； 这种放大甚至可以追溯到微不可察的差异，最终把体系推向接近完全单一的手性。

这正是“不对称自催化”最迷人的地方。2003 年，Soai 把这场“滚雪球”推向终点：产物自身催化生成自己的拷贝，一旦某个方向稍稍占优，优势便以近乎“雪崩”的速度吞没全场，纯度可达 99.99%。这是人类第一次从非手性分子的组合中，自发产生出手性。

Kagan 让人们看到，手性可以被放大；Soai 则进一步证明，这种放大甚至可以形成自我强化的循环。

他们的发现让化学家对手性的产生、传递和放大有了新的认识，也影响了此后的不对称催化、分子合成和药物化学。

有意思的是，三四十年后的今天，Kagan 发现的非线性效应，已经成为化学家研究手性催化机理的标准工具。通过测量产物ee与催化剂ee是否呈线性关系，可以推断催化体系中真正起作用的活性物种是单分子还是多聚体。

从“发现规律”到“运用规律”，再到今天的“用计算设计规律”，不对称合成正在经历一场新的范式转变。

近日晶泰科技发表于国际顶刊《JACS》的一项研究，恰好提供了一个鲜活的样本：当人类已经理解了手性传递与放大的规律之后，我们能不能反过来，用计算“算”出一个更好的手性催化剂？

他们瞄准的是一类经典反应，环氧化物与苯胺的不对称开环。这类反应生成的手性 β-氨基醇，是许多心血管药物和天然产物的核心骨架。

但长期以来，高效催化它的手性催化剂并不好找：环氧化物活性不高，需要足够强的 Lewis 酸才能激活；可催化剂一旦太“硬”，又容易失控，手性选择反而变差。

研究团队把目光投向了一个并不常见的元素 ——锑（Sb）。

五价锑化合物带有一种独特的电子结构，叫 σ-hole：沿着 Sb–C 键的延长线上，会浮现一片集中的正电区域，像一只隐形的“抓手”，能牢牢吸住环氧化物的氧原子，把底物激活。

更妙的是，这只抓手的力气可以精确调节。往锑上挂的芳基吸电子能力越强，σ-hole 就越显著，Lewis 酸性也就越强。这就像给催化剂装了一个旋钮，可以一格一格微调它的“脾气”。

但激活只是第一步。真正决定反应命运的，是手性如何被传递。

在这里，这项研究直接回应了 Kagan 四十年前的命题。团队设计了非线性效应实验：把左手催化剂和右手催化剂按不同比例混合，去催化同一个反应。

如果催化剂在溶液里喜欢“抱团”，多个分子聚在一起工作，产物的手性纯度就会偏离线性，出现 Kagan 发现的那种“非线性放大”。而实验结果是一条笔直的线：催化剂里左手占多少，产物里左手就占多少，比例完全对应。

这说明该体系中真正起作用的是单分子催化剂。每一个催化剂分子独立完成催化，手性信息直接从单个分子传递给产物，没有被聚集体干扰。这个结论非常关键，因为它告诉设计者：你只需要把单个催化剂分子的“左手环境”设计好，就够了。

单个分子究竟是怎么“分出左右手”的？晶泰科技团队的密度泛函理论（DFT）计算给出了直观的答案。

他们在电脑里搭建了催化剂的完整电子结构模型，模拟反应发生的每一个瞬间。非共价相互作用（NCI）分析直观地“画”出了对映选择性的来源：当反应走向优势构型时，底物能舒舒服服地躺在催化剂的手性“口袋”里，周围一片弱吸引的绿色区域；而走向劣势构型时，底物被刚性骨架“顶住”，界面上出现明显的红色排斥区。一绿一红之间，反应自然选了舒服的那条路。

计算还揭示了一个反直觉的细节：催化剂中能量最低的几个空轨道几乎“准简并”，差距小到可以忽略，这意味着锑中心的反应活性始终“在线”，不会因为电子结构的原因而“打瞌睡”，成为一个温和但稳定的活化位点。

基于这些计算洞察，团队最终锁定 CAC-10 为最优催化剂：仅需 5 mol% 的用量，甲苯中室温反应，即以 99% 的收率和 92% 的对映选择性（ee）获得目标产物，底物范围覆盖 33 种环氧化物与苯胺的组合。

这不仅为主族元素手性催化剂开辟了新方向，也展示了“计算先行、实验验证”的研发范式——对依赖手性中间体的制药行业来说，意味着更快、更省的催化剂筛选路径。

回望整个故事，Kagan 发现了手性可以被非线性放大，Soai 证明了这种放大可以自我强化：他们回答的是“手性从哪里来”。而今天，借助计算化学的力量，化学家正在回答另一个问题：“我们能不能主动设计出手性”。

从实验中发现规律，到用计算理解规律，再到基于规律设计新的催化剂和反应。这是晶泰科技一直在探索的方向。

AI 与实验的深度融合，正在让分子合成从“试错”走向“设计”，让手性这一困扰了人类一个半世纪的谜题，逐步变成可以被计算、被预测、被创造的工程问题。

诺奖照亮了来路，而前路，正在被算力和想象力共同拓展。