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2026年10月6日，苏州大学吴华团队在《Nature Cancer》在线发表题为《Intestinal epithelial GSK3β governs fumarate-dependent neutrophil reprogramming to promote colorectal cancer》的研究。结直肠癌免疫治疗常耐药，肿瘤浸润中性粒细胞促进进展和治疗抵抗，其重编程机制不清楚。该研究结合小鼠遗传模型和多组学分析，发现肠上皮GSK3β通过富马酸依赖的代谢与表观遗传途径驱动中性粒细胞向T3状态重编程，并削弱CD8阳性T细胞抗肿瘤免疫。
在AOM/DSS和AKP结直肠癌模型中，肠上皮Gsk3b缺失降低肿瘤数量和负荷，促肿瘤T3中性粒细胞明显减少。单细胞测序显示，GSK3β缺失使T3中性粒细胞下调FTH1、PD-L1和VEGFA，细胞内ROS和脂质ROS升高，铁死亡增加。T3减少后，肿瘤内CD8阳性T细胞增多，TNF和GZMB表达上升，耗竭标志物降低。中性粒细胞清除和Fth1杂合骨髓来源中性粒细胞过继转移实验，把GSK3β促肿瘤作用连接到T3中性粒细胞存活和CD8阳性T细胞功能。
机制上，GSK3β磷酸化连接组蛋白H1FX的S31位点，小鼠对应T31，磷酸化削弱USP43与H1FX结合，促进H1FX泛素化降解。H1FX降解后染色质可及性增加，c-Myc和RNA聚合酶II更易结合HK1、HK2、PGK1、LDHA等糖酵解基因启动子，肿瘤细胞糖酵解和乳酸分泌增强。乳酸通过AARS1使FH K230乳酰化，SIRT1负责去乳酰化，FH活性下降后富马酸在肿瘤间质液积累。FH K230R或小鼠K227R突变降低肿瘤负荷，提高富马酸酶活性，减少富马酸和T3中性粒细胞。
富马酸进入中性粒细胞后抑制KDM2B，提升H3K36me2水平，T3特征基因表达增强，FTH1和PD-L1上调，中性粒细胞抵抗铁死亡并存活。人结直肠癌空间转录组和TCGA数据显示，肿瘤GSK3β表达与T3中性粒细胞签名正相关，高GSK3β或高T3签名提示总生存更差。79例组织芯片中，GSK3β与FH乳酰化及中性粒细胞浸润正相关，与CD8阳性T细胞浸润负相关。人源类器官共培养中，GSK3β沉默降低富马酸并削弱T3样中性粒细胞诱导，富马酸处理的中性粒细胞抑制CD8阳性T细胞杀伤。GSK3β抑制剂tigequslib降低H1FX磷酸化，抑制糖酵解和FH乳酰化，减少富马酸，并增强抗PD-1和抗CTLA4联合治疗效果。
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