华中科技大学，最新Nature NBE：热响应水凝胶按需粘附/脱附，实时预警术中颅脑损伤

软神经界面生物电子系统实现术中颅脑损伤直接力量化与实时监测

神经外科是治疗脑肿瘤、胶质母细胞瘤、创伤性脑损伤和神经痛等疾病的主要手段。手术中，器械对脑组织的牵拉、移位和压迫可能造成病灶周围健康组织损伤，进而引发小脑和脑干损伤、脑膜炎及颅内血管并发症。棉片虽可缓冲器械应力，却无法监测压力或电位，过度压迫仍可致脑损伤。现有术中神经生理监测，如躯体感觉诱发电位（SSEP），只能通过神经电信号间接推断接触压力的影响，且需平均数百次信号才能获得可重复波形，存在明显延迟。直接将传感器贴附于脑表面以监测接触压力，是准确、及时评估脑损伤的理想方法，但脑组织超低模量、黏弹性、复杂轮廓和湿性环境，使稳定器件/脑界面的建立异常困难。柔性生物电子虽可通过水凝胶界面层改善接触，但界面层需同时满足与湿脑稳健耦合以稳定记录信号、以及术后温和脱离以避免脑损伤，开发超低模量、快速可调、湿粘附的响应水凝胶界面仍是深刻挑战。

针对上述难题，华中科技大学吴豪教授、姜晓兵主任医师和新加坡国立大学吴昌盛教授合作，报道了一种软神经界面生物电子系统（SNIBS），用于整个神经外科手术期间实时监测颅脑损伤。基于热触发水凝胶微球的溶胀/去溶胀，水凝胶界面实现与脑皮层的无缝整合，术中记录高保真信号，术后确保良性脱离。SNIBS 可监测接触压力、SSEP、皮层脑电图（ECoG）和温度，提供直接评估神经状态的方法。研究揭示了压力所致皮层神经通路损伤与 SSEP 之间的相关性，伊文思蓝染色和磁共振成像（MRI）确认高于 80 kPa 的接触压力会造成不可逆颅脑损伤。在兔脑肿瘤切除模型中验证，SNIBS 使外科医生能够量化力以避免颅脑损伤，有望为神经外科建立安全评估标准。相关论文以“A soft bioelectronic system with a responsive hydrogel neural interface for direct force quantification and real-time intraoperative craniocerebral injury monitoring”为题，发表在Nature Biomedical Engineering上。

从系统设计看，SNIBS 将八通道电极、九通道压力传感器和双通道温度传感器集成于柔性基底，由加热器控制软水凝胶界面，确保与脑组织共形接触（图1a）。核心材料 DTMH 由 PDMAA 和 PDMAPS 网络以及多孔热响应 PNPD 水凝胶微球组成（图1b）。其粘附调控机制为：冻干 DTMH 层压到含脑脊液的脑表面时，多孔微球快速吸收液体并溶胀（图1c），两性离子基团和儿茶酚基团通过静电相互作用、氢键及 Michael 加成、席夫碱反应与脑表面稳健耦合（图1d）；监测完成后加热，微球因热相变快速脱水，形成水化层，导致粘附键破坏和界面粘附大幅下降（图1e）。系统以 PDMS 为基底，导电复合材料互连，可拉伸至 40% 应变或弯曲至 16% 应变而性能不变，厚度约 0.66 mm，与棉片相当。系统包括底层、中层、顶层、封装层和 DTMH 界面层（图1f）。硬件包括 SSEP、ECoG、压力/温度及加热器模块，模拟前端采集数据并传输至上位机，加热器由电流输出供电，确保稳定精确的焦耳热以控制水凝胶粘附（图1g）。器件具有柔顺机械性能，柔软且无尖角，可最大限度减少脑组织应力集中（图1h）。

图1 | SNIBS 的设计概念与架构。

在材料调控层面，研究者通过液氮和冻干处理制备多孔 PNPDM（图2a），与 VFT 和自然风干对照相比，其直径更大、孔结构更丰富（图2b）。流变学显示，25°C 时 PNPDM 溶液粘度高达 6.99 Pa·s，34°C 发生相变脱水，40°C 时大幅下降，回到 25°C 后几乎恢复（图2d）。DTMH 在 35–40°C 之间快速失重，颜色从深蓝变为蓝白并形成水化层（图2e），相变接近 38°C，兼顾脑表面温度 34–36°C 与安全限值 <43°C。粘附测试中，DTMH 在 25°C 初始粘附达 11.88 kPa，40°C 10 s 后急剧降至 0.20 kPa（图2f）。在湿猪脑上粘附强度为 2.42 kPa，比其他胶带高 10 倍以上（图2h）。在牛、羊、猪、兔湿脑表面，室温粘附为 1.58–3.22 kPa，加热至 40°C 后降至 0.18–0.41 kPa（图2i）。水凝胶/脑界面的热触发粘附调控包括预润湿、快速稳健整合、加热处理和易脱离（图2j）。循环测试显示，即使 5 次循环后仍有 9.3 倍切换比（图2k）。DTMH 还具有高极限拉伸应变约 176%、断裂应力约 2.86 kPa 和低弹性模量 2.67 kPa。

图2 | 热触发 DTMH 界面的粘附调控。

生物相容性评价显示，细胞毒性测试使用小鼠小胶质细胞、人永生化角质形成细胞和成纤维细胞，以 PDMS 为对照。48 h 内所有细胞正常增殖，无明显凋亡或坏死（图3a）；96 h 后水凝胶组相对细胞活力和相对细胞增殖分别 >99% 和 >1.6（图3b、图3c）。将 DTMH 和 PDMS 植入 ICR 小鼠脑表面（图3d），组织学评估显示水凝胶组无炎性细胞浸润，各时间点炎症水平均低于 1，与对照组相当（图3e、图3f）。免疫荧光染色检测 GFAP、Iba1、CD3 和 CD68（图3g、图3i、图3k），结果显示 DTMH 组星形胶质细胞参与术后修复（图3h），小胶质细胞介导的炎症反应逐渐减少，CD3 阳性面积低于 PDMS 组，CD68 阳性面积与 PDMS 组相当（图3j、图3l），验证 DTMH 具有优异生物相容性。

图3 | DTMH 的生物相容性评价。

器件集成与性能验证中，为匹配脑组织模量，研究者开发了以棉为骨架的软压力传感器，灵敏度达 1.62 kPa⁻¹（图4b），可检测低至 50 Pa 的细微接触（图4a），加载和卸载响应时间分别仅为 70 ms 和 11 ms（图4c），5000 次循环中电流输出稳定。加热器采用弯曲互连结构，增强水凝胶区域局部加热（图4d）；两个温度传感器在 27–47°C 提供精确快速反馈以避免过热。由 PEDOT:PSS 涂层微球组成的水凝胶电极在 1 kHz 下接触阻抗最低，约 5.04 kΩ（图4j），采集表面肌电信号时信噪比最高，约 25.81 dB。SSEP 测试中（图4f），水凝胶电极刺激伪影最低，为 4.3 μV（图4g），在信号窗 17–22 ms 内信噪比达 19.8 dB（图4k），优于商业杯状电极和一次性神经定位探针（图4h、图4i）。紫外线、高压灭菌、干热和环氧乙烷四种临床常用灭菌方法均被证明有效，且未引起器件性能变化。

图4 | SNIBS 传感器特性表征。

压力损伤阈值研究在兔模型中进行（图5a），两个单通道 SNIBS 分别记录对侧躯体感觉皮层 SSEP 和同侧接触压力。随着刺激电流增加，N20/P25 波形幅度逐渐增加，20 mA 后达到平台；SNIBS 电极可记录 2.5 mA 刺激信号，而商业杯状电极需 >20 mA（图5b）。研究者将压力分为六个级别：L0（0–16 kPa）、L1（16–32.5 kPa）、L2（32.5–57.5 kPa）、L3（57.5–80 kPa）、L4（80–100 kPa）、L5（100–125 kPa）（图5c）。逐步加压显示，L0–L3 时 SSEP 幅度和潜伏期无显著变化，L3 到 L4 时超过预警阈值（图5e、图5f）；撤除后 L3 无变化，L4 部分信号未恢复，L5 即使释放压力仍不能恢复，提示不可逆严重神经损伤（图5d）。伊文思蓝定量显示，L3 与 L0 无显著差异，L4 压力侧脑存在广泛损伤区，L5 时对侧半球也出现渗漏，损伤扩展（图5g、图5h）。直接加压法结果与之一致（图5i、图5j），研究确认超过 L3（>80 kPa）的施加压力应避免。

图5 | 通过 SNIBS 评估接触压力下的颅脑损伤。

活体肿瘤切除验证中，兔脑肿瘤切除手术分为控压组和无压力控制组（图6a）。控压组整个手术过程中压力保持在安全范围，N20/P25 波形稳定；无压力控制组 N20/P25 电位从术前到术后逐渐下降，表明严重脑损伤（图6b）。压力传感器实时反馈（图6c），当压力超过 57.5 kPa 时图形用户界面及时报警；无压力控制组接触压力无法量化，偶尔达到 >80 kPa 危险水平（图6d）。MRI 显示两组肿瘤均完全切除，控压组无脑压缩或变形（图6e），无压力控制组则出现脑组织压缩、变形和移位（图6f）。控压组损伤体积仅 10.93±5.17 mm³，无压力控制组显著增至 158.44±18.67 mm³（图6i），证明控制接触压力可有效减少脑损伤程度。SSEP 统计显示，控压组幅度和潜伏期无显著变化，无压力控制组幅度下降、潜伏期延长（图6g、图6h）。ECoG 也显示控压组无显著变化，而无压力控制组电位信号大大减弱。术后加热器激活，5 s 内达到水凝胶相变温度；约 300 s 肿瘤切除完成后，加热至 38–40°C，粘附降低，实现从脑表面良性脱离（图6j）。

图6 | 通过 SNIBS 进行原位肿瘤切除和术中监测。

总体而言，该研究提出的 SNIBS 提供了实时、直接的接触压力监测，热触发水凝胶界面兼具快速宽范围粘附调控、超低模量、湿粘附和生物相容性，优于现有响应水凝胶。SNIBS 引导的接触压力控制显著减少脑损伤体积并提高手术安全。未来可增加电极密度以实现精细神经信号采集，集成三维力传感阵列监测复杂机械载荷，发展高度集成和小型化的多模态监测系统，结合光电探针、可编程药物递送和电刺激实现闭环管理；同时开发基于生物相容聚合物的导电层替代 ECC 电极层，以降低长期颅内监测中金属离子泄漏风险。SNIBS 技术是朝着建立神经外科安全标准迈出的关键进展，使外科医生能够直接量化手术力并避免颅脑损伤。