多数肠癌免疫治疗没效，癌细胞表面的糖也在挡路

得了肠癌的人只要上网查过免疫治疗，几乎都会读到同一个说法：这个办法只对一小部分人管用。再往下问为什么，通行的答案是突变太少，免疫系统找不到可认的标记。

这个答案对，但只对了一半。《Cancer Discovery》2026 年 10 月刊出的一项研究把标记直接端到了 T 细胞面前，数量一个不少，T 细胞还是没能把癌细胞杀掉。挡在中间的，是癌细胞给自己表面换上的一层糖。

研究由意大利的团队完成，2026 年 5 月 13 日在线发表，10 月 1 日进了印刷版。做的全是体外实验，离开药还很远，但它改写的这条因果链，和每一个拿到病理报告的肠癌病人都有关系。

为什么只有一小部分肠癌能用免疫治疗

肠癌按 DNA 错配修复系统分成两类。一类叫错配修复缺陷，负责纠错的几个基因失灵，细胞每复制一次就攒下一批改不掉的错误，微卫星这类重复序列尤其乱，所以也叫微卫星不稳定，简称 MSI。另一类纠错系统完好，微卫星稳定，简称 MSS。

MSS 占了原发肠癌的大约 85%。到了转移阶段，比例还要高，接近 95%。也就是说，每 20 个走到转移的肠癌病人里，有 19 个属于 MSS。

免疫检查点抑制剂在这两类人身上的表现差得很远：MSI 病人常常有效，MSS 病人基本无效。教科书的解释落在突变数量上。纠错系统坏掉，突变就多；突变多，蛋白质序列被改写得多；这些改写过的片段被摆到细胞表面的抗原呈递分子上，T 细胞巡逻时就能认出"这不是自己人"。突变少的 MSS，可认的标记也少，T 细胞自然视而不见。

这套逻辑一直被当成完整解释。美国 FDA 甚至据此给出过一个不分瘤种的批准：只要肿瘤突变负荷超过每兆碱基 10 个，就可以用帕博利珠单抗。标记的数量，被当成了能不能被免疫系统识别的度量衡。

突变少，解释不了全部

最先露出破绽的是临床上的两个现象。

一个是，MSS 病人用了免疫治疗之后，身体其实有反应。肿瘤里的 CD8 阳性 T 细胞会增多，干扰素相关的基因表达也会升高，这些都是免疫被激活的标志。可肿瘤该多大还是多大，很少缩小。免疫系统像是接到了命令，开到了现场，却没能动手。

另一个更直接。既然嫌标记少，那就人为造一些出来。有团队用烷化剂替莫唑胺给 MSS 病人做预处理，把肿瘤逼成"高突变"状态，再上抗 PD-1 治疗。突变负荷确实升上去了，可结果事与愿违，只有一部分人因此获益，大多数人照旧没有反应。

把标记加够了还是不行，说明问题不全在标记的数量上。研究者由此提出一个假设：MSS 肠癌在发展过程中，可能主动学会了一套躲避免疫攻击的本事，这套本事和有多少突变没有关系。

假设容易提，难的是证明。肿瘤和免疫系统之间牵扯的因素太多，同一个结果可以有十几种解释。要把"抗原数量"这一条单独摘出去，得先设计一套干净的对照。

把靶子做成一样多，差别还在

研究者的做法是把变量按死。

他们从 32 例肠癌病人的手术标本里培养出类器官，其中 MSI 6 例、MSS 26 例。类器官保留着病人肿瘤本身的性质，比细胞系更接近真实情况。接着筛查这些类器官表面的抗原呈递分子，挑出 12 株带 HLA-A2 的（4 株 MSI、8 株 MSS）。HLA-A2 是人群里常见的一种抗原呈递分子型别，型别统一，后面才谈得上公平比较。

然后给每一株类器官都装上同一段人工抗原，浓度定在 0.02 微摩尔每升。这个浓度是特意选的，再高就饱和了，各株之间看不出差别。配套的 T 细胞也只用一批：从同一位健康供者身上分出 CD8 阳性 T 细胞，转入一个专门识别那段抗原的受体。

这样一来，靶子一样、认靶子的人一样，剩下的差别只能来自肿瘤自己。

结果很干脆。T 细胞碰到 MSI 类器官时，分泌干扰素 γ 的量彼此接近；换成 MSS 类器官，干扰素 γ 的分泌量稳定地低 60% 到 85%。肿瘤坏死因子 α、颗粒酶 A、颗粒酶 B 这几个杀伤相关分子，下降幅度也是一个趋势。活化标志 CD137 的表达同样被压下去。

干扰素 γ 是 T 细胞确认目标之后才大量分泌的分子，分泌量低意味着这一步根本没走完。颗粒酶是 T 细胞用来打穿目标细胞的工具，它们没被释放出来，杀伤就无从谈起。

24 小时的杀伤实验印证了这一点：MSI 类器官的活细胞数掉了大约一半，MSS 类器官没有检测到杀伤。

靶子端到了面前，杀不死。这才是这项研究真正的起点。

问题不在 T 细胞身上

下一个问题是，谁在从中作梗。

研究者先去查肿瘤放出来的可溶性物质。他们把 MSS 类器官的培养上清收集起来，加到 MSI 类器官和 T 细胞的共培养体系里。MSI 本来能被认出、也能被杀死，加了 MSS 的上清之后，T 细胞的识别能力掉了一半以上，杀伤效率同步下降。换成 MSI 自己的上清，没有这个效果。

一瓶培养液就能把能干活的 T 细胞变得不能干活，听上去像是上清里有毒性物质。研究者挨个排除了这种可能：加过 MSS 上清之后，T 细胞的存活率没变，增殖速度没变，碰到专业抗原呈递细胞时照样能被激活、照样分泌干扰素 γ。

T 细胞自己是好的。坏掉的是它和癌细胞接触的瞬间。

接下来的实验直接去数接触。高内涵显微镜给 T 细胞和类器官分别标上荧光，统计有多少 T 细胞真的贴在了肿瘤细胞上。面对 MSI 类器官，大约 60% 的 T 细胞贴了上去；面对 MSS 类器官，这个比例低到 20%。下图来自原文 Fig. 3B，按图读数，三株 MSI 分别在 51%、64%、66% 上下，三株 MSS 落在 21%、23%、29%。给 MSI 类器官加上 MSS 的上清，贴合比例也掉了约一半。

还有一项用声波施加拉力的实验，测的是贴上去之后能不能扛住外力。MSI 组的 T 细胞随着力量加大仍有相当比例留在肿瘤细胞上，MSS 组很早就被拉脱了。

T 细胞杀伤目标靠的是免疫突触，一个需要受体、黏附分子、信号分子在接触面上重新排布、保持住几分钟到几十分钟的结构。贴合次数少、贴住以后又不牢，这个结构就搭不起来。药在手里，枪也在手里，手搭不上去。

癌细胞改的是自己表面的糖

最后一步是找改动发生在哪里。

常见的几个嫌疑先被排除了。MSS 上清处理之后，MSI 类器官表面的 MHC-I、HLA-A2、MHC-II 和 PD-L1 表达量都没有变化。抗原呈递的通路没被关掉，PD-L1 这条经典的刹车也没被踩深。

研究者改用质谱做了一次不设预设的膜蛋白普查，看肿瘤细胞表面到底被改动了什么。结果是大面积的重塑，涉及代谢、免疫分子、抗原呈递、细胞间通讯好几类通路。把这些变动的蛋白一个个对回功能，指向同一个修饰：糖基化。

糖基化是给蛋白质挂上糖链的一道加工。细胞表面几乎所有蛋白都带着糖链，长短、分支、末端挂什么糖，决定了这个蛋白能不能被对面的受体摸到、摸到之后结合得牢不牢。糖链变密、分支变多，相当于在接触面上铺了一层垫子。对面的分子还在，只是够不着了。

这套机制并不新鲜，多种肿瘤都被发现会改写表面糖链来躲避免疫。这项研究往前推的一步在于：MSS 肠癌分泌出来的东西，能让旁边的癌细胞也跟着改写糖链。免疫逃逸能在肿瘤内部传开，不限于单个细胞自保。

接着是关键的一步验证。研究者用药物抑制糖基化，再重复前面的实验。被 MSS 上清处理过的 MSI 类器官，T 细胞识别完全恢复到对照水平；原本就认不出的三株 MSS 类器官，T 细胞活化也升到了和 MSI 相当的程度。下图来自原文 Fig. 3H，按图读数，MSS_01 从约 23% 升到 65%，MSS_02 从约 36% 升到 68%，MSS_21 从约 16% 升到 75%；两株 MSI 对照在 66% 到 71% 之间，加不加抑制剂都没变。

对照组没变，恰恰是这个实验最有说服力的地方。如果糖基化抑制剂是靠刺激 T 细胞起效，MSI 组也该跟着升高。抑制剂只在原本认不出的几株 MSS 类器官上起作用，说明动的确实是癌细胞表面。

研究者另外做了两项排除：T 细胞上几乎没有 Siglec 这类识别唾液酸糖链的抑制性受体，抑制剂本身也不影响 T 细胞的活力和功能。

这项研究能说明什么，不能说明什么

站得住的部分有三条。在抗原数量被固定成一样的条件下，MSS 肠癌依然躲得过 T 细胞的攻击；躲避的手段是分泌因子改写细胞表面的糖基修饰，破坏免疫突触的形成；阻断糖基化可以把这层阻挡解除。这条因果链上的每一环都有对应的实验，而且有正反两个方向的证据。

不能说的部分更多。

全部实验都在培养皿里完成，用的是病人来源的类器官和体外改造的 T 细胞，没有动物实验，也没有病人接受治疗的数据。类器官保留了肿瘤细胞的性质，却没有血管、没有基质细胞、没有真实的免疫微环境。体外成立的机制，在人身上会不会成立、强度有多大，目前都没有答案。

上游的分子还没找到。研究者用 96 重的免疫肿瘤检测扫了一遍 MSS 类器官的分泌物，没有锁定任何单一的主导因子，推测可能是多个因子的组合，也可能藏在细胞外囊泡、代谢物或者脂类介质里，超出了抗体检测的范围。换句话说，现在是知其然，不知其所以然。

还有一个细节能说明问题有多绕。研究者去查公开的肠癌 RNA 测序数据，MSS 相比 MSI，糖基化相关通路在转录水平上并没有协同升高。也就是说，这种改写不写在基因表达里，而发生在蛋白被合成之后的加工环节。想靠查基因表达把这类病人挑出来，这条路走不通。

至于糖基化抑制剂，目前是实验室里用的工具药，不是临床上能用的治疗手段。糖基化是全身细胞都在进行的基础加工，广泛抑制会带来什么后果，这项研究完全没有涉及。研究者自己也试过用酶去掉糖链，在变性的蛋白提取物上有效，对活着的类器官无效，因为酶够不到天然折叠状态下的糖基化位点。从机制到药物，中间差着很长一段路。

对现在的病人意味着什么

短期内，这项研究不改变任何治疗决定。

拿到肠癌病理报告的人，该做的检测没有变化。错配修复状态是转移性肠癌的常规检测项目，国内外指南普遍把它列在里面，因为它直接决定了能不能考虑免疫检查点抑制剂。报告上写错配修复缺陷或者微卫星不稳定，意味着这条路可以走；写错配修复完整或者微卫星稳定，目前的标准方案仍然是化疗加上针对性的靶向药物，具体用哪一套要看基因检测结果和肿瘤部位，由主诊医生判断。

对 MSS 病人，这项研究给的是解释，眼下并不多出一个选择。过去十年，让 MSS 肠癌对免疫治疗有反应的尝试大多围绕"增加抗原"展开，造突变、做疫苗、加佐剂。这项研究提示，就算抗原这一关过了，后面还有一道关卡等着。往后设计联合方案时，得同时考虑把肿瘤这套主动防御拆掉。

还有一点要提醒。看到"糖"这个字，很容易联想到饮食控糖或者市面上的抗糖产品。文章里说的糖基化是细胞内部给蛋白挂糖链的酶促加工，由一整套酶系统调控，和吃进去多少糖、抹什么护肤品完全是两回事。拿这项研究去推销任何产品，都站不住脚。

真正可以记住的，是免疫系统对付肿瘤有多少道工序。认出目标和杀掉目标之间，隔着贴合、搭建突触、释放武器好几道工序。任何一道被肿瘤动了手脚，前面的努力都会落空。这也是免疫治疗的有效率提高得慢的原因之一：每解决一个环节，就会露出下一个。

参考来源

Cattaneo CM, et al. Cancer Discov 2026;16(10):1992-2007

Cremolini C, et al. Ann Oncol 2026;37(6):759-776 (ESMO Clinical Practice Guideline)

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