Cancer Cell丨王斌/白凡/王振宁/卞修武团队联合绘制胃癌发生演进表观调控图谱，揭示癌前表观预备状态与酸驱动的免疫治疗抵抗亚型

染色质可及性受多层表观遗传机制调控，参与维持组织稳态，在肿瘤发生发展中发挥核心作用。近年来多项表观基因组测序研究揭示人类癌症存在显著的染色质可及性重塑现象，但该领域仍存在三个核心局限，有待进一步揭示其肿瘤生物学意义与临床价值：（1）癌前病变的染色质可及性特征知之甚少；（2）针对特定癌种，肿瘤之间的表观基因组异质性尚未全面表征；（3）尚不清楚癌症基因组异质性如何影响抗癌疗效。因此，亟需建立覆盖从正常组织到肿瘤多阶段病变组织的染色质可及性图谱，系统解析染色质可及性的动态变化如何调控多步骤肿瘤发生，以及如何指导抗癌治疗。胃癌作为全球高发恶性肿瘤之一，在肿瘤发生过程中经历 “正常胃黏膜→慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→胃癌”的多阶段演变，在进展期具有显著的患者间异质性，是研究表观遗传调控多步骤肿瘤发生和肿瘤异质性的理想模型。

2026年10月6日，王斌/白凡/王振宁/卞修武团队在Cancer Cell在线发表了题为Chromatin accessibility trajectories reveal precancerous epigenetic priming and an acid-driven immunotherapy-resistant gastric cancer subtype 的研究论文，绘制了覆盖人类胃癌多阶段演进的大规模染色质可及性全景图谱。该研究纳入439例患者，收集650份胃癌及多阶段病变组织，整合配对的bulk ATAC-seq与bulk RNA-seq数据，利用scATAC-seq和snRNA-seq数据，构建了目前规模最大的胃癌多阶段染色质可及性数据集与表观调控网络，通过胃癌类器官模型、基因编辑小鼠胃癌模型及胃癌临床试验数据，开展多维度机制解析与验证。

研究团队首先获取胃黏膜上皮细胞来源的染色质可及性信号，发现染色质重塑贯穿肠型胃癌发生过程，提升存在一个驱动癌变全程的表观遗传演进轨迹，且肠化胃黏膜细胞的染色质可及性特征已经与肠型胃癌较为类似。将肠型胃癌发生过程中动态变化的表观元件无监督聚类，共得到10个动态峰簇，其中C9峰簇在肠化生阶段占比近半，且在肿瘤中同样开放，可能是造成肠化与肿瘤表观近似的重要原因。进一步整合单细胞与多细胞的ATAC-seq与RNA-sesq数据，发现肠化组织中47%的C9峰簇区域处于“表观预备状态”：这些调控Hippo、ERK、Notch、Wnt等多条肿瘤起始相关信号通路的染色质区域，在肠化生阶段已充分开放，但其下游致癌通路基因的转录则在胃癌阶段才由ATF3等转录因子驱动激活，呈现显著的滞后效应。在基因编辑小鼠胃癌模型中，干扰ATF3显著降低肿瘤发生比例；在临床样本中，癌变风险更高的不完全型肠化生则比完全型肠化生具有更强的“表观预备状态”，提示该表观状态与患者的胃癌易感性相关。

对于进展期胃癌，研究团队基于439例肿瘤组织的染色质可及性数据，利用两种聚类方法，发现三种表观基因组亚型：增殖亚型（P）、拟胃亚型（PG）、间质炎症亚型（MI）。该表观分型与现有的胃癌分子分型部分重叠，但PG亚型属于首次报道，提示表观重塑驱动的独特肿瘤生物学特征。临床预后方面，分析内部队列与TCGA、ACRG等外部队列均显示，P亚型临床预后最佳，而PG与MI亚型患者生存期更短。

在免疫治疗方面，研究团队分析胃癌新辅助免疫治疗的II期临床试验数据，发现增殖亚型的主要病理缓解超过70%、间质炎症亚型为50%，而拟胃亚型仅约25%。分析国内外多个外部验证队列也证实，拟胃亚型对免疫治疗原发性抵抗，提示该表观基因组分型对免疫治疗具有一定的预测价值。此外，排除免疫治疗优势人群（包括MSI-H和EBV+胃癌后），该分型依然稳定地预测治疗响应率。该结果提示表观基因组分型独立于现有免疫治疗标志物，可以作为重要补充，用于全面筛选免疫治疗获益人群。

由于拟胃亚型抵抗免疫治疗，研究团队分析其染色质可及性特征，发现表观重塑通过劫持胃黏膜细胞的谱系分化程序，上调肿瘤细胞质子泵ATP4A/ATP4B表达，肿瘤细胞因而主动分泌H+，酸化微环境，抑制CD8⁺T细胞存活与效应功能，进而导致免疫治疗耐药。在核心调控因子方面，转录因子FOSL2在维持该亚型的谱系分化表型中发挥重要作用：在PG亚型肿瘤细胞中干扰FOSL2，可降低ATP4A/ATP4B表达、削弱酸分泌能力、恢复CD8⁺T细胞存活与抗原特异性杀伤能力，进而增敏免疫治疗。

如何逆转这个免疫治疗原发性耐药的临床亚型？由于FOSL2在正常胃肠道黏膜中也广泛表达，直接抑制FOSL2可能带来严重副反应。研究团队发现临床常用的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）伏诺拉生（VPZ）可有效抑制PG亚型肿瘤细胞的泌酸能力，进而增加CD8⁺T细胞浸润，一定程度上增敏免疫治疗。基于临床试验的事后分析也显示，如果PG亚型胃癌患者在新辅助免疫治疗期间使用伏诺拉生，则主要病理缓解率可达55.6%，且肿瘤内浸润较多CD8⁺T细胞；而无伏诺拉生用药史，则主要病理缓解率仅有14.3%，为基于伏诺拉生的免疫增敏治疗提供了初步临床依据。

综上，该研究首次绘制了覆盖人类胃癌多阶段演进的大规模染色质可及性图谱，提出“癌前病变表观预备状态”驱动肿瘤发生的学术观点，创建基于染色质可及性的胃癌表观基因组分型，揭示了肿瘤细胞主动泌酸介导免疫耐药的全新机制，并提出临床常用抑酸药物伏诺拉生用于增敏免疫治疗的新思路，为胃癌早期防控提供新思路，也为精准免疫治疗提供新视角与耐药亚型干预新策略。

陆军军医大学/金凤实验室王斌教授、卞修武教授，北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授，中国医科大学王振宁教授为本文的共同通讯作者；陆军军医大学大坪医院王涛副主任医师、向俊宇副研究员、北京大学生物医学前沿创新中心王湘铭博士后、陆军军医大学博士生田烁冉、金凤实验室助理研究员储召乐、重庆中医院学院附属涪陵医院杨在亮教授为论文共同第一作者。

王斌团队长期聚焦胃癌发生演进机制与临床诊疗研究，相关工作发表于Nature、Nature Cell Biology、Cancer Cell、Science Translational Medicine、Journal of Clinical Investigation、Cancer Research等学术期刊，课题组长期招聘博士后和青年研究员，欢迎加盟。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00401-0

制版人： 十一

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