四川
刚刚，谷歌Deepmind团队宣布 推出生成式从头酶设计系统AlphaProtein Novo，目前预印本已发布在bioRxiv，代码也同步开源。
该模型首次证明了，AI从头设计的酶，在具有实际意义的挑战性化学问题上，可以胜过从天然蛋白中筛选酶的传统路线。
该项目由Google DeepMind团队主导，并联合加州理工学院等机构研发，与AlphaFold 3团队有着紧密联系，对照两篇论文，至少有8位作者重合，例如共同作者中的Josh Abramson，他同时是AlphaFold3论文的共同第一作者。
其他值得一提的成员包括DeepMind的CEODemis Hassabis以及2018年诺贝尔化学奖得主Frances H. Arnold，她是酶工程领域的顶尖科学家，获奖成果正是酶的定向进化。
从化学反应倒推结构
AlphaProtein Novo的核心，是一套基于“催化基序支架化”（catalytic motif scaffolding）的生成式扩散模型。
研究人员首先根据目标化学反应，将催化残基、底物，以及过渡态或反应中间体所需的关键原子关系，定义为一个精确的三维催化基序。
随后，模型围绕这一化学核心，从零联合生成蛋白质结构与氨基酸序列，构建出此前自然界不存在的酶。
此外，AlphaProtein Novo还可以调用蛋白质序列设计方法LigandMPNN进一步优化序列，再通过AlphaFold 3在不同反应状态下预测蛋白质结构，并利用专门针对催化机制设计的评价指标，检查催化残基、底物和反应中间体之间的空间关系是否真正满足化学反应要求。
有趣的是，论文发现这些基于AlphaFold 3预测的机制指标，是提高设计成功率的关键因素之一。
可以说，AlphaProtein Novo在做的其实是把“化学反应—蛋白质设计—结构预测—机制评价”串成了一条完整的AI酶工程闭环。
与过去的蛋白质生成模型相比，AlphaProtein Novo最大的突破是从目标化学反应的催化机制出发，利用生成式AI从零设计自然界不存在的酶。
更令人瞩目的是，AlphaProtein Novo设计的酶展现出了优于天然酶的性能。
在一项用于合成哌啶的“自然界新型”氮烯转移反应中，研究团队对188个天然或此前已经工程化的血红素蛋白进行筛选后，只有9个达到预设的活性门槛，但其中没有一个的哌啶与吡咯烷产物比例超过30:70；
而AlphaProtein Novo从零设计出的酶，选择性最高达到约99:1。
这意味着，过去的AI蛋白质模型只能从大自然已经进化出的库中进行筛选，如今的AI开始尝试在自然界没有答案的地方，直接创造一个新的答案。
造出自然界不存在的“哌啶合成酶”
能体现AlphaProtein Novo突破性的，是它造出了一种自然界没有的“哌啶合成酶”。
哌啶是药物分子中常见的六元含氮环，但想通过氮烯转移直接对C–H键进行胺化，最大的难题并不是让反应发生，而是精准控制反应究竟发生在分子的哪个位置。
研究团队首先从自然界寻找答案：筛选了188个天然及已有工程化血红素蛋白。但即便如此，天然蛋白的选择性仍然有限，最佳结果的哌啶与吡咯烷产物比例约为30:70。
AlphaProtein Novo没有继续在这188个蛋白里寻找，而是换了一个思路：把反应所需的血红素、催化残基和底物的关键三维关系交给AI，让它从零设计一个新的蛋白质骨架。
第一轮生成86个全新骨架后，模型已经找到了94:6偏向哌啶的设计；随后第二轮针对性优化，在90个新骨架中进一步筛选，最终得到GDMNT270。
这个自然界不存在的酶，将哌啶与吡咯烷的区域选择性推到了99:1，同时实现22次催化周转和94%的对映体过量。
当然，区域选择性99:1已经超过自然，但催化效率还远不及自然。后续真正的竞赛在于，定向进化能不能把 AI 的「从零起点」快速推到可用活性。
99:1这个数字背后，其实是一个更大的判断正在被验证——
AI对生物学的价值，不止于更快地找到答案，而在于能不能造出自然界从未给出的答案。
AlphaProtein Novo的代码已经开源。对整个酶工程领域来说，这可能不只是一篇论文，而是一个新起点。
—The End—
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