上海
胆管癌是一类起源于胆道上皮的恶性肿瘤，起病隐匿、侵袭性强，许多患者确诊时已无法接受根治性手术。吉西他滨联合顺铂（GC）是晚期胆管癌的标准一线化疗方案，但原发或获得性耐药常限制其疗效，患者总体生存获益仍有限。因此，寻找能够提高化疗敏感性的治疗靶点，是胆管癌研究中的重要问题。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所金浩杰团队在美国国家科学院院刊PNAS发表题为The PKMYT1–ALDOA axis drives chemoresistance in cholangiocarcinoma by enhancing glycolysis and MRE11 lactylation的研究论文。研究发现，抑制蛋白激酶PKMYT1可提高胆管癌细胞对吉西他滨和顺铂的敏感性，并揭示PKMYT1通过ALDOA调控糖酵解和MRE11乳酸化，进而促进DNA损伤修复、驱动化疗耐药的作用机制。
研究团队首先在HuCCT1、EGI-1等胆管癌细胞中开展高通量药物联合筛选。结果显示，PKMYT1小分子抑制剂RP6306分别与吉西他滨或顺铂联用时，均可增强化疗药物对肿瘤细胞的抑制作用；Bliss协同分析及克隆形成实验进一步验证了其协同效应。敲低PKMYT1后，研究人员观察到一致的增敏效应，提示这一作用与抑制PKMYT1密切相关。
机制研究显示，PKMYT1可通过其激酶结构域与糖酵解酶ALDOA结合并增强ALDOA酶活性，促进糖酵解和乳酸生成。乳酸积累提高DNA修复蛋白MRE11 K673位点的乳酸化水平，增强同源重组修复和DNA损伤修复功能，使肿瘤细胞能够更有效地修复化疗造成的DNA损伤。抑制PKMYT1后，PKMYT1-ALDOA相互作用受到破坏，糖酵解和乳酸生成下降，MRE11乳酸化减弱，DNA损伤修复受损，γH2AX升高、Rad51灶点减少，胆管癌细胞对吉西他滨和顺铂的敏感性提高。
为评估这一联合策略的体内疗效，研究团队在细胞系来源移植瘤（CDX）和患者来源异种移植瘤（PDX）等模型中进行了验证。与单药或单纯GC化疗相比，RP6306联合吉西他滨+顺铂可进一步抑制肿瘤生长，治疗期间未见小鼠体重明显下降。在临床相关性方面，研究团队对70例接受标准化疗的胆管癌患者组织芯片进行分析，发现PKMYT1高表达患者预后显著更差，提示PKMYT1可能作为化疗反应和预后评估的生物标志物。
该研究表明，PKMYT1除参与细胞周期调控外，还可通过ALDOA将肿瘤代谢与DNA损伤修复联系起来。靶向PKMYT1可削弱胆管癌细胞对化疗损伤的修复能力，为提高吉西他滨和顺铂的治疗效果提供了新的临床前依据。相关疗效和安全性仍需在临床研究中进一步验证。
上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所金浩杰研究员、覃文新研究员，荷兰癌症研究所René Bernards教授为论文共同通讯作者。上海市肿瘤研究所吴维博士、王健博士后、杨伍助理研究员和孙震博士研究生为共同第一作者。海军军医大学附属东方肝胆外科医院袁声贤教授为本研究提供了重要支持。
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2623500123
制版人： 十一
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