10月5日,2026年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国斯坦福大学的卡尔·戴塞罗思、德国柏林洪堡大学的彼得·黑格曼和德国维尔茨堡大学的格奥尔格·纳格尔三位教授获奖,以表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。
这项改变神经科学研究范式的突破,起点并不是大脑,而是一种单细胞绿藻。科学家从藻类感知光线的机制中找到了能够被光直接控制的离子通道,并进一步把这一“开关”移植到神经元中。从此,光能够在特定时间精准调控特定神经细胞。南京大学生命科学学院副院长、教授、博士生导师朱景宁应邀接受采访,对这项开启神经科学研究新时代的发现进行解读。
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一个“光控开关”是怎样给神经元装上的
长久以来,大脑如何产生记忆、情绪和行为,一直是神经科学试图回答的核心问题。过去,科学家可以记录脑活动,也可以通过电刺激、药物等手段干预神经元,但这些方法往往难以同时兼顾细胞类型的特异性和时间上的精准性。以电刺激为例,朱景宁解释,“电流可能同时影响电极周围多种神经元和神经纤维,你没办法做到只对某一类特定神经元进行精准调控。”
而光遗传学提供的方案截然不同。故事始于单细胞绿藻莱茵衣藻。这种藻类能够感知光并改变游动方向,靠的是一类特殊的感光蛋白:通道视紫红质。2002年,黑格曼和纳格尔等人在这种藻类中发现了通道视紫红质,并证明这类蛋白本身就是可以被光直接打开的离子通道。蓝光照射后,离子跨膜流动,光信号被转化成生物电信号。这就是光遗传学最原始的分子基础。
更重要的是,把编码这种蛋白的基因导入其他细胞后,这些原本没有光电反应的细胞也能获得光敏感性。如果打个比方,相当于科学家从藻类身上找到了一把“光控开关”,装到原本不感光的别的细胞上,蓝光一照,开关就被打开,细胞的电活动随之改变。
真正改变神经科学的,是把这个“光控开关“装进神经元。2005年,戴塞罗思团队将通道视紫红质基因导入培养的大鼠神经元,用蓝光以毫秒级精度成功触发了神经元放电;2007年,他又让这个光控开关在活体小鼠大脑中工作。诺贝尔委员会的表述是:他把这个蛋白“转化为神经细胞的光控开关”。戴塞罗思还搭建起完整的光遗传学技术体系,如今全球上万间实验室使用这套技术,探索抑郁症、癫痫、帕金森病等神经精神疾病的发病机制。
热门了十多年,为什么今年才获诺奖
这项技术听上去更像是控制,为什么叫“光遗传学”?朱景宁解释,这里的“遗传学”是指它主要采用基因工程等遗传学工具,让特定类型的神经细胞表达光敏蛋白。光遗传学,就是先用遗传学方法决定给谁装“开关”,在用光决定什么时候打开或关闭“开关”。
光遗传学并非一夜成名。戴塞罗思团队2005年的奠基性论文,最初曾被Science和Nature拒绝送审,后来转投至Nature Neuroscience时,也有审稿人评价:“这个方法虽然花哨、有些前景,但在我看来,没有明显的问题需要用到它。”
但随后的二十多年里,光遗传学迅速从一个“花哨的技术”变成了现代神经科学的标配工具。从线虫、果蝇、斑马鱼到小鼠、大鼠和非人灵长类动物,科学家利用它研究感觉、运动、睡眠、记忆、奖赏、情绪和社会行为。“有点像分子生物学实验中经常要用到PCR一样,在我们的很多神经环路研究中,光遗传学已经成为非常重要的工具。”朱景宁说。
至于为什么直到2026年才获得诺奖,一项技术是否真正改变一个学科,需要时间验证。它不仅要“能用”,还要能够被不同实验室重复,并持续产生新的科学发现。光遗传学最终证明,它并不是某个实验室的“独门技巧”,而是一种具有普适性的研究范式。正如诺奖评审委员会的评价:三位获奖者的发现,让人类得以直接验证神经元与行为的因果关联,为理解大脑复杂功能奠定基石。
从“相关”走向“因果”
光遗传学真正改变神经科学的地方,不只是让实验更加精准,更重要的是改变了科学家验证假说的方式。
朱景宁以自己团队2024年发表在 Neuron 的一项研究为例。人们很早就知道,运动能够缓解焦虑、改善情绪,但运动身体为什么能够改变情绪状态,其背后的神经环路机制并不清楚。朱景宁团队发现,小脑存在一条直接通向杏仁核的神经通路。运动能够募集这条“小脑—杏仁核”环路,从而产生缓解焦虑的作用。但找到一条解剖连接,只能说明“这条路存在”,还不能说明“这条路就是干这件事的”,这时就需要对环路进行精准干预。研究人员利用光遗传学等技术,为特定神经元“装上光控开关”,再选择性激活或抑制它们,观察动物行为是否随之改变。通过这样的实验,才能进一步检验这条神经环路是否真正参与运动缓解焦虑。“这是光遗传学最重要的价值之一。”朱景宁说,“它使我们能够从单纯观察‘哪里亮了、哪里活动增强了’,进一步走向对特定神经环路功能的因果检验。”
从基础研究到临床还有多远?
尽管光遗传学已经深刻改变基础神经科学,但要把它直接变成人类脑疾病的治疗方法,仍然面临不少障碍。朱景宁介绍,首先,需要把编码光敏蛋白的基因安全、稳定并有选择性地送入人体特定神经细胞;其次,光还必须能够到达目标细胞。对于深部脑区,这往往涉及植入光纤或其他光学器件。此外,长期基因表达、免疫反应和光刺激的安全性也需要严格验证。
因此,朱景宁认为,光遗传学目前最成熟的应用仍然是在基础研究中。“它的优势就是精准,但能否直接发展成人类脑疾病的治疗技术,还取决于基因递送、光学器件和材料等多个方向的进步。”他说。就近期临床转化而言,他个人更看好无创脑机接口等神经调控技术的发展前景。
目前,光遗传学直接用于人体的探索中,进展较快的是视觉修复,以部分恢复严重视网膜退行性疾病患者的视觉功能。不过总体而言,这些临床探索仍处于早期阶段。不过,光遗传学的医学价值,并不能简单以“能不能直接给患者做光刺激”来衡量。它更重要的作用,是帮助科学家找到疾病真正涉及的细胞类型和神经环路,再据此寻找药物、脑刺激或其他治疗靶点。即使最终进入临床的不是“光”本身,光遗传学揭示的机制仍然可能改变疾病治疗。
扬子晚报/紫牛新闻记者 杨甜子
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