上海
糖尿病与乳腺癌风险升高之间的流行病学关联被广泛关注。 高血糖除了可以为肿瘤细胞提供更多营养，其如何在分子层面推动肿瘤进展仍需深入研究。BRD4是溴结构域及超末端结构域（BET）家族的重要成员，作为表观遗传“阅读器”，它通过识别乙酰化赖氨酸残基，驱动大量促癌基因的转录。BRD4在多种癌症中过表达，但糖尿病状态下BRD4是否以及如何被“激活”，此前未见报道。
近日，华中科技大学同济医学院基础医学院宋檀婧团队、孙立栋团队在Cell Reports 杂志上在线发表了题为A USP28-BRD4 axis contributes to the acceleration of breast cancer growth by hyperglycemia的研究论文。该研究从高血糖调控BRD4蛋白稳定性入手，通过邻近标记蛋白质组学筛选，锁定去泛素化酶USP28为BRD4的直接互作蛋白与稳定因子，进而揭示了一条高血糖–NAD⁺–SIRT1–USP28–BRD4信号轴，建立了全身代谢紊乱与肿瘤表观遗传机器调控的一个直接联系。
从“蛋白稳定”切入：高血糖如何稳住BRD4
研究团队发现，高血糖能够显著提升BRD4的蛋白水平。这种调控发生在蛋白质稳定性层面，而非转录层面。为了找到介导这一效应的“执行者”，研究者利用邻近标记蛋白质组学技术进行筛选，最终锁定了去泛素化酶USP28——它能够直接与BRD4结合，并移除BRD4上的泛素链，从而阻止其被蛋白酶体降解。
一个关键的“乙酰化开关”：K702
USP28与BRD4的结合并非随时发生，而是受到一个精密的化学修饰开关控制。研究团队发现，USP28蛋白上的第702位赖氨酸（K702）的乙酰化修饰，是打开两者互作界面的关键。
当K702被乙酰化时，这一修饰位点被BRD4的溴结构域1（bromodomain 1） 特异性识别，从而拉近USP28与BRD4的距离，促使USP28对BRD4进行去泛素化。巧妙的是，研究团队通过化学诱导二聚化系统证明，即使绕开K702乙酰化，强制拉近USP28与BRD4同样能实现BRD4的去泛素化，进一步验证了这一“识别-结合-去泛素化”的逻辑链条。
高血糖如何“拨动”这个开关：SIRT1与NAD+的中介作用
高血糖是如何增强USP28 K702乙酰化的？答案指向了一个代谢感应器——SIRT1。
研究团队发现，KAT8负责写入USP28 K702上的乙酰化修饰，而SIRT1负责擦除这一修饰标记，两者维持着动态平衡。SIRT1是一种依赖NAD+的去乙酰化酶。高血糖环境下，细胞内NAD+水平下降，SIRT1的活性因此受到抑制。SIRT1“怠工”后，USP28 K702的乙酰化水平升高，进而增强USP28与BRD4的互作，最终稳定BRD4蛋白。
这一机制在动物模型和临床样本中均得到验证：糖尿病小鼠的肿瘤中USP28 K702乙酰化水平升高，而抗糖尿病药物卡格列净可以逆转这一变化；在合并糖尿病的乳腺癌患者样本中，同样观察到了USP28 K702乙酰化的升高。
功能验证与治疗启示
研究团队进一步通过功能实验证实，USP28-BRD4轴是高血糖驱动乳腺癌生长所必需的。敲低USP28或引入K702R突变（模拟去乙酰化状态），均能削弱高血糖对BRD4的稳定作用及其促癌效应。
这项研究的意义在于，它将糖尿病这一全身性代谢紊乱与肿瘤细胞内的表观遗传机器调控直接联系起来，揭示了一个“高血糖→NAD+下降→SIRT1活性降低→USP28乙酰化→BRD4稳定→促癌” 的完整通路。从转化角度看，USP28-BRD4互作界面或SIRT1的激活，都可能成为糖尿病相关乳腺癌的干预靶点。
模式图
华中科技大学同济医学院基础医学院博士后研究员李能以及华中科技大学同济医学院附属同济医院朱智副主任医师是该论文的第一作者，华中科技大学同济医学院基础医学院宋檀婧教授、孙立栋教授为该论文的通讯作者。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)01111-3
制版人：十一
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