辽宁
细菌越来越难杀，这已经不是新闻。抗菌药物耐药性被称为"沉默的大流行"，每年已造成数以百万计的死亡。
有估计认为，如果不加遏制，到2050年，每年死于耐药细菌感染的人数可能达到1000万。
面对这场看不见硝烟的战争，新加坡南洋理工大学的科学家另辟蹊径：与其一味研发更强的"炮弹"，不如先摸清细菌的"软肋"。
近日，南洋理工大学团队连续发表三项研究，分别从能量供应、抗病毒防御和毒素武器三个方向，揭示了耐药细菌的弱点。
切断"电源"：让细菌没力气抵抗
第一个目标，是一种名叫脓肿分枝杆菌的病菌。它是典型的机会致病菌，常在囊性纤维化等免疫力低下的患者中引发严重肺病，而且天生就对许多常用抗生素具有耐药性。
南洋理工大学生物科学学院的格哈德·格吕伯教授团队，把目光投向了细菌的"发电厂"——电子传递链。
细菌依靠这条由多种蛋白质组成的"流水线"生产三磷酸腺苷，也就是常说的ATP，它是细胞维持各项活动的"能量货币"。
研究人员利用冷冻电子显微镜，在电子传递链中的关键酶——细胞色素bcc氧化酶的b亚基上，找到了一个与底物结合、决定酶活性的"口袋"。
他们据此设计出一种恰好能嵌入这个口袋的化合物，就像往锁孔里塞进一把错误的钥匙，让酶无法工作。由于这种酶的结构是脓肿分枝杆菌所特有的，这种化合物只针对细菌，对人体细胞没有毒性。
实验显示，新化合物与治疗分枝杆菌感染的抗生素氯法齐明联用，4天内可使细菌数量下降约两个数量级，也就是减少约99%。
格吕伯形容，ATP是生命的"货币"，关闭生产ATP的电子传递链，也就同时削弱了细菌对抗抗生素的防御能力。这项研究发表在《自然·通讯》上，团队已申请专利，并正与美国一家制药公司洽谈化合物授权。
噬菌体疗法的"意外副作用"
除了新药，噬菌体疗法也被寄予厚望。
噬菌体是一类专门感染细菌的病毒，它们侵入细菌后劫持其复制机制，大量繁殖，最终让细菌破裂死亡，而对人体细胞无害。
但细菌也会"进化反击"。南洋理工大学李光前医学院与新加坡科技研究局的研究人员合作，在《美国国家科学院院刊》上揭示了脓肿分枝杆菌抵抗噬菌体的机制。
脓肿分枝杆菌有"光滑型"和"粗糙型"两种形态：光滑型表面覆盖一层糖肽脂，菌落圆润；粗糙型缺少这层脂质，菌落呈不规则的菜花状。麻烦在于，粗糙型引起的疾病往往更严重，也更难治疗。
研究人员用噬菌体处理光滑型菌株后发现，粗糙型变体随之出现，它们在合成和转运糖肽脂的关键酶基因上发生了突变。科学家推测，失去糖肽脂后，噬菌体可能无法再与细菌表面结合，攻击也就无从下手。
另一些细菌则保持光滑外形，却在其他表面相关基因上发生突变，同样获得了抵抗力。通讯作者巴勃罗·比法尼教授提醒，噬菌体虽能有效杀菌，却也可能在无意中把感染变得更难治。
他建议，使用能同时针对光滑型和粗糙型的噬菌体"鸡尾酒"，或许能降低细菌产生耐受的概率。
拆解细菌的"毒素鱼叉枪"
第三项研究的主角是铜绿假单胞菌，它对抗生素高度耐药，常在住院、重症和免疫力低下患者中引起慢性感染。
这种细菌拥有一件秘密武器——六型分泌系统，它像一把微型鱼叉枪，能把毒素直接射入竞争细菌和宿主细胞。
南洋理工大学与英国帝国理工学院的研究团队，借助生化分析和冷冻电镜，解析了这件"武器"装填弹药的过程，成果发表在《自然·微生物学》上。
研究发现，毒素先被一种名为Hcp的蛋白捕获，随后另外五个Hcp蛋白围拢过来，形成一个环。每个装好毒素的环就像一个"飞碟"，毒素居中，遇到体积较大的毒素时，可能需要两个环才能完全包住。
这些"飞碟"层层堆叠成一根长管，系统收缩时，长管像鱼叉一样被射出，把毒素送进目标细胞。共同通讯作者阿兰·菲卢教授形容，这种细菌一次发射的是一整套"毒素鸡尾酒"，可以同时攻击体内有益菌和宿主的免疫细胞。
帝国理工学院的蒂亚戈·迪亚斯·达科斯塔副教授则指出，毒素装填并非被动过程，而是一条高度有序的组装路线，分泌管道是围绕着"货物"逐步搭建起来的。
如果未来能阻断这个装填步骤，就有望"缴械"细菌，降低其致病能力。研究人员还设想，可以反过来改造无害细菌，让它们携带装满毒素的六型分泌系统，专门对付耐药的肠道病原体。
三项研究角度各异，却指向同一个思路：对付"超级细菌"，不能只靠更猛的药，还要读懂它们的生存之道。
从能量、防御到武器，每摸清一处"命门"，人类在这场持久战中就多了一分胜算。
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