HER2 检测分类被重新定义：从传统阳性划分转向ADC时代的低表达与超低表达

新一代ADC药物的临床应用推动乳腺癌HER2检测分类从传统二元模型转向连续表达谱系。

人表皮生长因子受体2（HER2）的发现及其靶向治疗的发展，是乳腺癌精准治疗史上最具里程碑意义的成就之一。自1987年Slamon等首次报道HER2扩增与乳腺癌不良预后相关，到1998年曲妥珠单抗获批用于HER2阳性转移性乳腺癌，HER2已成为乳腺癌最重要的预测生物标志物。传统的HER2检测采用免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH），将患者分为HER2阳性（可获益于抗HER2抗体治疗）和HER2阴性两大类。然而，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC）的出现，推动了这一分类体系的演变。DESTINY-Breast04研究证实，T-DXd在HER2低表达（IHC 1+或 2+/ISH-）晚期乳腺癌中显著优于化疗；DESTINY-Breast06研究进一步将获益人群扩展至HER2超低表达（IHC 0伴有微弱膜染色，≤10%肿瘤细胞）[1] 。这一定义和治疗边界的不断延伸，对病理诊断的精准性和可重复性提出了前所未有的挑战。在此背景下，一篇发表于J Pathol Transl Med的综述系统回顾了HER2检测的历史演变、当前HER2低表达与超低表达分类面临的诊断困境，以及人工智能、高灵敏度检测等新技术在提升可重复性方面的探索，并深入探讨了ADC疗效与HER2表达阈值的关系，为临床病理实践提供了重要参考。

文献综述方法与范围[2]

本综述为叙述性综述，系统整合了HER2检测从发现到指南标准化、再到ADC时代分类演变的历史与现状。作者回顾了HER2的发现历程（1984-1987年）、曲妥珠单抗的临床开发及FDA批准（1998年）、ASCO/CAP指南的多次更新（2007、2013、2018、2023年），以及T-DXd的关键临床试验（DESTINY-Breast01/03/04/06等）。综述重点讨论了HER2低表达和超低表达在实际诊断中面临的挑战，包括判读一致性差（IHC 0与1+的区分、超低表达的识别）、HER2状态的时空异质性（原发灶与转移灶之间、不同时间点的变化）、以及这些类别是否具有独立的生物学意义。此外，综述总结了提升诊断可重复性的多种方法，包括结构化培训、高灵敏度检测、RNA检测及人工智能辅助病理。本解读文章严格遵循该综述的框架与数据，所有临床数据及流行病学数字均引自该文献。

HER2检测的历史演进与指南标准化

HER2的发现可追溯至1984年，Weinberg团队从大鼠脑肿瘤细胞系中分离出一种扩增的癌基因，命名为neu。次年，其人类同源基因被鉴定为c-erbB-2或HER2。1987年，Slamon等通过Southern blot分析新鲜冰冻乳腺癌组织，首次证实HER2扩增与不良临床预后相关。由于HER2编码细胞膜受体酪氨酸激酶，其定位为抗体靶向治疗提供了可能。1989年，针对HER2的小鼠单克隆抗体显示出抗增殖效应；1992年，人源化抗体——即后来的曲妥珠单抗——被成功开发。1998年，基于关键III期临床试验，FDA批准曲妥珠单抗联合紫杉醇用于HER2阳性转移性乳腺癌，确立了HER2作为预测性生物标志物的地位。

在曲妥珠单抗临床试验早期，HER2检测采用4D5或CB11等抗体，但缺乏统一判读标准。1996年ASCO指南甚至认为HER2检测数据不足以推荐临床使用。曲妥珠单抗获批后，HER2检测快速进入日常病理实践，但不同实验室使用不同抗体克隆和评分阈值，导致结果差异显著。为解决这一问题，ASCO和CAP于2007年联合发布了首部HER2检测指南，涵盖检测前、检测中和检测后的标准化要求。随后分别在2013年和2018年进行更新。2018年指南将IHC 1+定义为“>10%肿瘤细胞中出现不完整、微弱/隐约可见的膜染色”，IHC 0定义为“无染色或≤10%肿瘤细胞中出现不完整微弱染色”。这一时期HER2检测的核心目标是准确识别“HER2成瘾”的乳腺癌——即预后差但对靶向治疗高度敏感的人群。

ADC时代：HER2低表达与超低表达的引入

图1. HER2 IHC分类从传统阳性/阴性向低表达、超低表达、零表达的演变示意图

新一代ADC药物T-DXd的设计与T-DM1有本质区别：更高的药物抗体比（DAR≈8）、可裂解连接子、膜通透性载药（拓扑异构酶I抑制剂，DXd）及强效的旁观者效应。这些特性使得T-DXd不仅杀伤HER2阳性肿瘤细胞，释放的载药还可扩散至邻近HER2阴性细胞，从而在HER2低表达肿瘤中也展现出显著活性。

DESTINY-Breast04试验（2022年）纳入了HER2低表达（IHC 1+ 或 2+/ISH-）转移性乳腺癌患者，结果显示T-DXd 相较研究者选择化疗显著改善PFS（9.9 vs 5.1个月，HR=0.50）和OS（23.4 vs 16.8个月，HR=0.64）。基于此，FDA批准T-DXd用于HER2低表达转移性乳腺癌，并指定Ventana 4B5抗体作为伴随诊断。尽管2023年ASCO/CAP指南更新认为，在常规报告中正式创建“HER2低表达”类别为时过早，但指南承认区分IHC 0与1+的临床重要性，并建议在高倍镜下评估及必要时由第二位病理医师复核。

DESTINY-Breast06试验进一步将适应症前移至内分泌经治的激素受体阳性HER2低表达或超低表达（IHC 0伴有微弱膜染色，≤10%肿瘤细胞）患者。在超低表达探索性队列中，T-DXd相比化疗同样显示PFS获益（13.2 vs 8.3个月，HR=0.78）。基于这些结果，CAP更新了乳腺癌生物标志物报告模板，在HER2 IHC阴性（评分0）类别下增加了“存在不完整、微弱/隐约可见的膜染色且≤10%肿瘤细胞”的注释选项。这一系列进展表明，HER2表达应被视为一个连续谱系，而非截然分开的类别——而HER2低表达和超低表达的引入主要是由临床试验入组标准驱动，并非基于生物学重新定义。

HER2低表达与超低表达的诊断困境

图2. ASCO/CAP指南2007/2013/2018年HER2判读标准演变表

在实际诊断中，HER2低表达和超低表达的判读面临严峻挑战。多项研究报告了不同实验室间HER2低表达的发生率从31%到64.7%不等，超低表达从10.6%到29%不等，如此宽的变异范围凸显了诊断的不稳定性。

判读一致性方面，Robbins等报告IHC 0病例的总体一致率仅25%，Fleiss κ=0.49（中度）。Baez-Navarro等发现，首次评分时不到5%的病例获得绝对一致。Zaakouk等报告，强阳性病例的一致性较高，但低表达病例仅有一般至中度一致性。对于超低表达，Wu等报告HER2零表达与超低表达之间的观察者间一致性极差（Fleiss κ=0.23），仅有4%的病例获得高度一致。在DESTINY-Breast06研究中，当地实验室判读为IHC 0的患者经中心实验室复审后，24%被重新分类为HER2低表达，40%被重新分类为超低表达，提示常规检测中IHC 0存在大量“假阴性”。

除了判读变异，HER2状态的时空异质性进一步加剧了诊断的复杂性。Miglietta等报道，原发灶与复发灶或新辅助治疗后残留病灶之间，HER2零表达与低表达之间的转换率高达26%-38%。Geukens等通过尸检研究发现，同一患者的不同转移灶之间可同时存在HER2低表达和零表达，甚至同一器官内也存在异质性。这些数据表明，基于单一时间点、单一位点的组织活检可能无法全面反映患者真实的HER2状态。

提升诊断可重复性的探索方向

为克服上述挑战，研究者从多个方向进行了探索。在培训和质量控制方面，Farshid等开发了专门针对低水平HER2表达的评分流程图，并纳入外部质量保证计划。Denkert等报告的前瞻性能力测试显示，经过结构化培训后，66个中心650余次评估的总体准确率达86%，但主要错误仍是高判（将0判为1+）而非低判，提示技术因素（抗体选择、检测平台）是变异的主要驱动因素。

在高灵敏度检测方面，Chan等开发了一种结合IHC与配体结合技术的高灵敏度HER2检测方法，其可报告范围为阿摩尔/平方毫米，超过70%的IHC 0肿瘤在该方法下高于定量下限，质疑了当前IHC分类的有效性。在RNA检测方面，Li等发现RNAscope检测的HER2 RNA水平与蛋白表达相关，但不足以可靠区分IHC 0、超低表达和1+。Baez-Navarro等采用MammaTyper定量PCR，将近60%的IHC 0/超低表达病例重新分类为HER2低表达。

人工智能辅助病理是目前最具前景的方向之一。Wu等开发了结合增强现实显微镜的AI算法，显著提高了区分HER2 IHC 0与1+的准确性和一致性。Krishnamurthy等验证了多中心、全自动AI解决方案，在0与1+的区分中明显改善了病理医师间的一致性和准确性。Aidt等将定量IHC与AI判读结合，实现了与金标准测量的强相关性，并能高空间分辨率绘制瘤内异质性。尽管这些技术有潜力减少判读变异，但一个根本问题仍未解决：HER2低表达和超低表达究竟是真实的生物学亚型，还是仅为我们现有评分方法的产物？

HER2低表达与超低表达是独立亚型吗？

当前证据并不支持将HER2低表达或超低表达视为独立的生物学亚型。多项PAM50和RNA研究显示，在调整激素受体状态后，HER2低表达与零表达之间未出现一致的分层。虽然部分报告显示HER2低表达中ERBB2 RNA或管腔相关基因表达略高，但各分组间存在显著重叠，且未显示明确的预后意义。一项长期淋巴结阴性队列曾提示HER2低表达相比零表达有无病生存和总生存优势，但更大规模的登记队列研究未能重复此发现。对于超低表达，多项近期临床病理研究发现其更接近低表达而非零表达，但缺乏独特的分子特征或一致的预后差异。TP53、PIK3CA或PTEN突变谱在超低表达与其他组之间无显著差异。真实世界转移性队列显示，超低表达与低表达在治疗结局上相似，但与零表达的区别仅限于ADC治疗的适应性，而非生物学本质。结合前述HER2状态在时间和空间上的不稳定性，目前认为HER2低表达和超低表达主要是临床试验驱动下的治疗分层工具，而非独立的疾病实体。

ADC机制与HER2表达阈值：无限低还是存在下限？

传统HER2检测旨在识别“HER2成瘾”的肿瘤——这些肿瘤具有较差预后但对曲妥珠单抗敏感。T-DXd通过旁观者效应扩展了治疗受益人群，使相邻的HER2阴性细胞也能暴露于细胞毒性载荷。因此，关键问题在于：T-DXd疗效是否随HER2表达水平升高而递增，以及是否存在某个无法获益的下限。

DESTINY-Breast04中，HER2 IHC 1+与2+亚组均显示获益，未观察到明确的阈值效应。DESTINY-Breast06进一步显示，即使在超低表达（≤10%微弱染色）中，T-DXd仍优于化疗。然而，这并不意味着所有IHC 0患者均能同等获益——部分缺乏任何可检测HER2表达的“真零”肿瘤可能仍缺乏响应。目前尚无统一检测方法能够可靠区分“真零”与“超低表达”。此外，其他ADC如T-DM1在低表达人群中缺乏活性，表明T-DXd的成功归因于其独特的分子设计，而非单纯的靶点表达。

未来随着更多ADC（靶向TROP2、HER3、B7-H3等）进入临床，HER2检测的复杂性将进一步增加。病理学家需要在临床试验驱动分类与生物学可重复性之间取得平衡，确保诊断方法能与时俱进地服务于治疗决策。

总结

本综述系统回顾了HER2检测从发现到指南标准化、再到ADC时代分类演变的发展历程。DESTINY-Breast04和Breast06试验将T-DXd的获益人群从传统HER2阳性扩展至HER2低表达和超低表达，推动了HER2从二元分类向连续表达谱系的转变。然而，当前IHC检测在区分低表达和超低表达方面存在显著的判读变异性和时空异质性，HER2低表达与超低表达并非独立的生物学亚型，而是临床试验驱动的治疗分层工具。为提升诊断可重复性，结构化培训、高灵敏度检测、RNA检测及人工智能辅助病理等方向正在积极探索中。随着ADC药物种类的不断增多，HER2检测需要持续优化，以平衡试验需求与生物学现实，确保患者能够接受精准的个体化治疗。

参考文献：

[1] Bardia A, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2024;391:2110- 22.

[2] Koh J, et al. Redefining HER2 in Breast Cancer: From Conventional Positivity to Low and Ultralow in the New Era of Antibody-Drug Conjugates. Cancer Res Treat. 2026 Jan;58(1):15-25.

审批编号：CN-194417 有效期至：2027-09-08

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