Nature Biotechnology：李博文团队开发新型LNP，靶向递送大片段RNA，增强体内基因编辑

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

脂质纳米颗粒（LNP）已成为现代 RNA 疗法的主力工具，能够高效地将 mRNA 递送至细胞内，这一特性助力了全球首个获批的 CRISPR 疗法问世，并推动了 mRNA 疫苗革命。

然而，一项长期存在且日益严重的问题一直困扰着该技术：编码下一代基因编辑器的 mRNA 的长度远大于 LNP 最初优化设计所承载的 RNA 长度，这导致 LNP 在递送碱基编辑器时效率不足。

近日，多伦多大学李博文团队在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Lipid nanoparticles optimized for large RNA cargo and tissue targeting enhance in vivo genome editing 的研究论文。

脂质纳米颗粒（LNP）在递送编码基因编辑器等大片段 mRNA 时，通常表现出较低的性能。通过筛选适用于基因编辑器尺寸 RNA 的可电离脂质，研究团队发现了LC-1，该脂质形成的结构可增强内体逃逸能力，并能在小鼠的肝脏、肺部和大脑中实现高效的基因组编辑。

尽管脂质纳米颗粒（LNP）在RNA 递送方面已通过临床验证，但其效力通常会随着转录本大小的增加而下降，即递送的 RNA 长度越大，递送效率越低。

在这项最新研究中，研究团队报道了一种基于大分子货物的脂质发现策略，该策略将 mRNA 尺寸纳入可电离脂质的筛选过程。

利用长度达 5.7 kb 的 ABE–NanoLuc 报告 mRNA 对 384 种脂质组合文库进行筛选，研究团队鉴定出以LC-1为代表的、针对大分子货物优化的脂质。

通过静脉、鞘内和气管给药后，LC-1 在肝脏中实现了高达 79% 的 Cas9 介导的基因敲除，在大脑和肺部分别达到 48% 和 27%，其效率最高可达可电离脂质 ALC-0315（辉瑞/BioNTech）和 LP-01（Intellia）的 4 倍，并且在三种给药途径下均表现出更高的 ABE 介导的报告基因修复效率。LC-1 支持对 PCSK9、CFTRR55X 和 Ube3a-ATS 的碱基编辑。

机制研究表明，与对照品不同，随着 mRNA 长度的增大，LC-1 能形成更强的脂质-RNA 相互作用，保持有序的、具有融合能力的反向六角形结构以及 pH 响应性的膜破坏特性，而不会发生结构紊乱。这些发现确立了递送货物大小作为可电离脂质设计中的关键参数。

这项工作也进一步推动了药物递送研究中一个正在加速发展的概念转变——脂质纳米颗粒（LNP）正逐渐被理解为非惰性外壳，而是自组装系统，其组成部分（包括递送货物本身）共同决定了最终的结构，从而影响其生物学性能。也就是说，一段 mRNA 并不仅仅是需要保护的货物，它还是 LNP 的结构要素，能够影响脂质排列、内部形态，最终决定内体逃逸能力。将递送货物本身视为设计变量，为 LNP 的优化开辟了除脂质化学之外的第二个维度：研究人员现在可以像结构生物学家匹配配体与蛋白结合口袋那样，思考如何将递送载体与递送货物相匹配。

2026 年 8 月 27 日，多伦多大学李博文、Haissi Cui作为共同通讯作者（Jingan Chen、Muye Zhou、Songtao Dong为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Nonviral delivery of chemically modified tRNA rescues nonsense mutations in cystic fibrosis 的研究论文。

该研究表明，在sup-tRNA中引入 N1-甲基腺苷（m1A）修饰可提高提前终止密码子（PTC）通读效率，增强 tRNA 的氨基酰化能力，延长功能持续时间，并降低先天免疫激活。通过高通量可电离脂质筛选和制剂优化，研究团队开发了一种专为 sup-tRNA 设计的 LNP——TTP-3 LNP，能够高效将化学修饰的 sup-tRNA 递送至肺部。

该方法成功恢复了支气管上皮细胞、囊性纤维化小鼠模型以及囊性纤维化患者来源类器官中的 CFTR 表达和功能。因此，专门设计的 LNP 递送的化学工程改造的 sup-tRNA 有望成为治疗无义突变的一种潜在治疗平台。

2026 年 2 月 24 日，多伦多大学李博文、王波团队合作（许跃、崔昊天为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：LUMI-lab: A foundation model-driven autonomous platform enabling discovery of ionizable lipid designs for mRNA delivery 的研究论文。

该研究开发了一个 AI+机器人驱动的“全自动实验室”——LUMI-lab，它仅用十轮实验，就自主发现了能够显著提升肺部 mRNA 递送效率的全新可电离脂质分子，甚至找到了人类专家从未想过的设计秘诀。

这项研究表明了LUMI-lab是一个强大的、数据高效的平台，可用于分子的自主发现和优化，突显了 AI 驱动的机器人系统在推进下一代 RNA 递送技术方面的巨大潜力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03298-8

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb0054

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00099-1