Nat Metab | 王强/石中华/孙洪政/李竞宇合作报道母体肥胖通过卵子表观遗传记忆影响子代代际代谢健康

母体肥胖为何会增加子代发生代谢异常的风险？除了遗传背景和宫内环境，卵母细胞携带的信息也可能在其中发挥重要作用。然而，肥胖究竟在卵子中留下了怎样的分子印记，这些印记又能否直接影响子代的代谢功能，一直缺乏明确的因果证据。

2026年10月2日，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室王强/韩龙森/孙洪政团队联合常州市妇幼保健院石中华课题组、重庆市妇幼保健院李竞宇课题组合作在Nature Metabolism杂志上发表论文：Maternal obesity imprints methylation marks in oocytes to drive intergenerational metabolic dysfunction，为卵子DNA甲基化改变参与代谢风险的代际传递提供了直接因果证据。

为了系统探讨肥胖对卵母细胞甲基化组的影响，研究人员首先建立高脂饮食诱导的母体肥胖小鼠模型，对成熟卵母细胞进行全基因组 DNA 甲基化分析，鉴定到940个差异甲基化区域（DMR），其中532个区域甲基化升高，408个区域甲基化降低。通过对 DMR 关联基因进行功能注释，并结合已有文献，研究人员进一步筛选出51个与代谢调控相关的候选基因，为后续解析母体饮食如何通过卵母细胞表观遗传改变增加子代代谢异常风险提供了潜在靶点。

随后，研究人员追踪了子一代（F1）和子二代（F2）雌性小鼠多个代谢组织中的基因表达及甲基化状态，发现三个关键代谢基因 Hnf1α、Thra 和 Pdk4 呈现持续的代际甲基化和表达改变。其中，Hnf1α-DMR 和 Thra-DMR 相关差异甲基化区域在卵母细胞及 F1、F2 雌性子代肝脏中呈现高甲基化，分别伴随肝脏 Hnf1α 表达下降和 Thra 表达升高；Pdk4-DMR的高甲基化则见于卵母细胞及 F1、F2 雌性子代骨骼肌，并伴随骨骼肌 Pdk4 表达上调。进一步追踪发现，Hnf1α 相关区域的高甲基化还可在 F2 卵母细胞和 F3 雌性子代肝脏中检出，且后者伴有 Hnf1α 表达下降。值得注意的是，这些改变具有组织选择性和雌性偏向：对肝脏、肾脏和脑等不同胚层来源组织的比较表明，相关甲基化异常并未在各组织中同步出现，而主要表现为特定基因与代谢组织的对应关系；在 F1 雄性子代中，肝脏 Hnf1α、Thra 及骨骼肌 Pdk4 的对应区域均未出现与雌性相当的显著甲基化改变。这提示，母体肥胖相关的卵子表观遗传信息在子代中的呈现受到组织和性别背景的共同影响。

受精后，胚胎基因组会经历大规模 DNA 去甲基化，而原始生殖细胞在发育过程中还会经历第二轮甲基化重置。这些甲基化异常如何跨越早期发育中的表观遗传重编程？为此，研究人员追踪检测了成熟卵母细胞、囊胚、胚胎第13.5天（E13.5）的原始生殖细胞，以及出生后第14天(PD14)和成年的卵母细胞和肝脏等样本。结果发现，肥胖卵母细胞中 Hnf1α-DMR高甲基化在受精后被擦除，在囊胚、原始生殖细胞及 PD14 生长卵母细胞阶段均未恢复，直到 F1 成熟卵母细胞和成年雌性子代肝脏中才重新出现。相比之下，Thra-DMR 的高甲基化在经历擦除后，至 PD14 已在生长卵母细胞和肝脏中重新出现；Pdk4-DMR 也经历了类似的擦除与重建，其高甲基化在 PD14 生长卵母细胞中即可观察到。那么，在 DNA 甲基化被擦除的阶段，什么信息可能帮助细胞“记住”这些位置？研究人员进一步利用 CUT&Tag–qPCR 技术，检测了囊胚及出生后第14天雌性子代肝脏中 Hnf1α 和 Thra 相关区域的组蛋白修饰。结果发现，两个区域在上述阶段均呈现组蛋白 H3 第36位赖氨酸二甲基化（H3K36me2）富集，提示位点相关的 H3K36me2 可能作为染色质上的位置线索，参与引导出生后 DNA 甲基化的重新建立。

在确定上述甲基化异常后，研究人员进一步追问：差异区域内哪些具体位点与基因表达变化密切相关？通过逐一分析 CpG 位点，他们发现，Hnf1α 相关区域中部分位点的甲基化水平越高，基因表达越低；而 Thra 和 Pdk4 相关区域中的部分位点则呈相反关系。研究人员将这些与基因表达稳定相关的位点称为甲基化“标志位点”。 为检验甲基化变化能否调控基因表达，他们选择能够较好反映骨骼肌 Pdk4 甲基化特征的 C2C12 肌源细胞开展实验。结果显示，去甲基化药物处理降低了目标区域的甲基化水平，并伴随 Pdk4 表达下降；反之，利用靶向甲基化编辑提高该区域的甲基化水平，则促进了 Pdk4 表达，支持该区域的甲基化对基因转录具有正向调控作用。

这些与表达相关的甲基化位点，能否进一步反映子代的代谢易感性？研究人员先通过肝脏活检测定雌性子代 Hnf1α-DMR甲基化水平，再给予其高脂饮食挑战。结果发现，Hnf1α-DMR中4个标志位点中有3个位点的甲基化水平与后续肝糖异生表型呈正相关，提示特定位点的甲基化状态可能预测代谢易感性，为连接生殖细胞表观遗传扰动与子代后续代谢健康提供了分子线索。

为直接检验卵子甲基化改变是否足以引起子代代谢异常，研究人员利用 dCas9–Dnmt3a 工具，在生发泡期卵母细胞中定向提高 Hnf1α-DMR 或 Pdk4-DMR 的甲基化水平，再通过体外成熟、受精和胚胎移植获得子代。结果显示，Pdk4-DMR编辑模型的雌性子代在骨骼肌而非肝脏中出现目标区域高甲基化及 PDK4 表达升高，并表现出糖耐量受损；Hnf1α-DMR 编辑模型的雌性子代则在肝脏中出现目标区域高甲基化及 HNF1α 表达下降，伴随丙酮酸刺激后血糖升高，支持肝糖异生能力增强。两类模型分别重现了高脂饮食母鼠 F1 雌性子代的相应糖代谢异常，而雄性子代均未出现显著的同类甲基化、表达或代谢变化。此外，Pdk4-DMR 编辑模型的部分位点甲基化异常及糖耐量受损可延续至 F2 雌性子代。这些结果直接证明，卵子特定区域的甲基化改变足以引起具有组织选择性和雌性偏向的子代代谢异常。

研究人员还在人类卵母细胞中检验了相关发现。他们分析了正常体重和肥胖女性卵母细胞，发现肥胖组 HNF1A 和 THRA 对应区域的甲基化水平升高，与小鼠结果呈现跨物种一致性。这些结果支持相关表观遗传改变在人类中的研究价值。

该工作将母体肥胖、卵母细胞特定区域的DNA甲基化改变与子代代际代谢异常联系起来，并通过靶向编辑在小鼠中建立了因果证据。研究也揭示，这种表观遗传记忆可表现为甲基化标记的擦除与重建，且其代谢效应受到组织和性别背景的影响。这些发现为理解母源代谢风险的代际传递提供了新的机制依据，也为围绕孕前阶段探索风险评估和干预策略提供了研究方向。

据悉，南京医科大学、常州市妇幼保健院王强教授和石中华主任，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室副教授孙洪政，以及重庆市妇幼保健院李竞宇教授为该论文的共同通讯作者；南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室副教授韩龙森、博士研究生吴奕秋、博士毕业生李家硕、硕士毕业生陈雨佳，南京中医药大学讲师李玲，以及重庆市妇幼保健院王腾为论文的并列第一作者。工作同时得到了复旦大学附属妇产医院丁国莲教授团队的帮助。

王强教授团队（http://sklrm.njmu.edu.cn/1937/list.htm ），主要致力于卵母细胞成熟机理以及母源环境与生殖健康的研究。长期招聘博士和博士后，尤其欢迎具有生殖生物学，发育生物学，单细胞组学及生物信息学相关背景的研究人员加入团队。

https://doi.org/10.1038/s42255-026-01617-6

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