GLP-1之后的下一张牌：礼来、诺和诺德为何同时押注胰淀素

礼来本周公布的二期临床数据为GLP-1之后的肥胖药物路线图添上了关键一笔：其实验性胰淀素药物eloralintide与替尔泊肽联合用药，最高剂量组48周平均减重23.3%，远超替尔泊肽单药高剂量组的14.8%。

下一代肥胖药物的目标不是取代GLP-1，而是叠加新的减重机制。

礼来和诺和诺德正围绕胰淀素——一种与胰岛素一同在胰腺中释放、帮助调节饥饿感和饱腹感的激素——开发一系列注射剂、口服药和组合方案，为减重效果设置更高的天花板，同时为对GLP-1反应不佳的患者提供替代方案。

礼来二期数据：减重23.3%，但耐受性待解

礼来正双线推进eloralintide——既作为独立疗法，也与旗下重磅药物替尔泊肽联合使用。本周公布的二期临床试验针对肥胖合并2型糖尿病患者，最高剂量组合组48周平均减重23.3%，替尔泊肽单药高剂量组为14.8%。上述数据基于疗效分析，即假设所有入组患者都完成了全程治疗。

杨百翰大学代谢健康专家Benjamin Bikman评价称，"这些结果令人鼓舞。2型糖尿病患者在这类疗法上的减重幅度通常低于非糖尿病患者。"

Leerink Partners分析师David Risinger预测，礼来的eloralintide系列产品到2035年底年销售额将达232亿美元，单药预计2029年上市，组合疗法2030年跟进。他认为独立eloralintide的潜力可能更大，因为"可能有超过1000万人尝试过GLP-1后因疗效不足、耐受性问题或基因因素而未能获得成功"。

礼来心脏代谢健康总裁Ken Custer在采访中表示："患者可能无法从替尔泊肽中获得所需的全部疗效，也可能无法从eloralintide单药中获得。"Bikman也认为，组合疗法为替尔泊肽单药减重进入平台期的患者提供了新的可能。

但礼来需要证明的还很多。数据来自规模较小的二期试验，三期试验将于今年晚些时候启动。耐受性是关键挑战：因副作用停药的比例在不同剂量的联合用药组为10.8%至27%，而替尔泊肽单药组仅为2.9%。布莱根妇女医院体重管理中心联合主任Caroline Apovian博士直言，"27%不是一个好数字。"Bikman也强调，"一种疗法只有在患者能够持续使用时才是有效的，因此三期试验中的耐受性将与疗效同等重要。"

诺和诺德的胰淀素布局：CagriSema明年上市

诺和诺德在胰淀素领域的布局已持续多年。其胰淀素药物cagrilintide在一项晚期临床试验中作为独立疗法已显示出显著减重效果。将cagrilintide与司美格鲁肽（semaglutide）联合使用的CagriSema，在临床研究中展现了更大的减重幅度，预计明年初上市，独立cagrilintide和高剂量CagriSema预计2028年推出。

诺和诺德本周发布的新数据显示，CagriSema的作用不仅限于体重下降。在一项为期一年的脑部成像（fMRI）研究中，该药物减少了"食物噪音"——对食物的持续性想法——并改善了器官和骨骼健康。研究表明，CagriSema改变了肥胖或超重人群大脑中与渴望、愉悦和自我控制相关区域对高热量食物的反应。"大脑中的信号以一种与生活质量改善相关联的方式发生了变化，"诺和诺德首席科学官Martin Holst Lange在采访中说。

诺和诺德还在开发amycretin（又称zenagamtide），一种用单个分子同时模拟GLP-1和胰淀素两种激素效果的药物，以每周一次注射和每日口服片剂两种形式进行测试，今年早些时候公布了积极的二期临床结果。

多靶点时代：从双靶到三靶

胰淀素并非新事物。美国在二十多年前就批准了首个胰淀素疗法，但该药物需要每日多次注射，普及度受限。目前在研的新一代胰淀素药物均为长效制剂，可每周注射一次。

胰淀素帮助产生饱腹感、抑制食欲、减缓胃排空，这些效果与GLP-1类似，但两者在体内的作用机制完全不同。"结果相同，但路径不同，"Bikman对CNBC表示。将两种机制叠加的逻辑很直观：同时调动多种激素信号可能带来更大的减重效果，同时避免把单一药物的剂量推到极限。

这一思路已延伸至胰淀素之外。替尔泊肽本身已是同时针对GLP-1和GIP两种激素的药物，礼来的实验性药物retatrutide更进一步，同时针对GLP-1、GIP和胰高血糖素（glucagon）三种激素，在临床试验中报告了迄今最大幅度的减重数据，据已发表数据，该药物在减轻肝脏脂肪、甘油三酯和空腹胰岛素方面表现突出。辉瑞、阿斯利康和Viking Therapeutics也在开发各自的胰淀素产品。

目前判断胰淀素组合药物是否优于替尔泊肽或其他下一代疗法还为时尚早，更多临床试验和监管审批仍在前方。但从双靶到三靶，从注射到口服，肥胖药物的竞争格局正在快速分化。