上海
肌萎缩侧索硬化（ALS）以进行性运动神经元丢失为特征，患者多在症状出现后2-4年内死亡。现有药物仅能有限延缓病程。线粒体功能障碍是ALS的重要病理环节，而线粒体自噬是清除受损线粒体的关键机制。尿石素A（UA）虽可激活线粒体自噬，但水溶性差、口服生物利用度低、中枢暴露有限。为此，研究团队对UA进行结构改造，获得小分子化合物UA-30，并系统评估其治疗ALS的潜力与机制。
近日，深圳市疾病预防控制中心/南方科技大学杨细飞教授、华中科技大学同济医学院刘恭平教授和四川大学华西医院谢永美教授团队共同在The Journal of Clinical Investigation杂志发表题为UA-30 ameliorates motor deficits throughRalA-mediated mitophagy in ALS mice的研究论文。该研究开发了口服小分子化合物UA-30，并揭示其通过靶向RalA增强线粒体自噬，改善SOD1G93AALS小鼠运动功能并延长寿命的机制该研究证实，口服UA-30可改善SOD1G93AALS小鼠运动功能、延长寿命，并减轻运动神经元丢失、神经炎症、肌肉纤维化和线粒体功能障碍；机制上，UA-30直接靶向RalA，抑制RalA/ERK/FOXO3a信号，增强FOXO3a稳定性及核转位，从而上调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬。
药代动力学显示，UA-30口服后可在脑和脊髓中富集，脑/血浆比>2.5，脊髓/血浆比>0.7。在13周龄SOD1G93A小鼠中，UA-30（25、50、100 mg/kg）口服治疗6周，可改善爬杆、挂线、抓力和转棒等运动表现，高剂量组多数指标优于利鲁唑。UA-30组平均总体寿命较对照组显著延长（171.5±8.7天 vs. 161.9±8.1天，P=0.027），中位生存期延长8.5天。
UA-30治疗降低了血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶活性，减少腓肠肌炎症和胶原沉积，并减轻脊髓前角运动神经元丢失及星形胶质细胞、小胶质细胞活化。高剂量UA-30比利鲁唑多保存约20.3%的雄性小鼠运动神经元和9.5%的雌性小鼠运动神经元。
蛋白质组学显示，SOD1G93A小鼠脊髓和延髓中线粒体ATP合成、有氧呼吸、TCA循环和电子传递等过程显著受损。UA-30治疗提高了电子传递链复合物水平，改善脊髓神经元线粒体肿胀和嵴结构紊乱，并提高ATP、降低MDA水平。同时，UA-30增加PINK1和Parkin表达，促进其线粒体招募和活化，增强LC3与Tomm40、Lamp2与Tomm20共定位，表明PINK1/Parkin介导的线粒体自噬增强。
机制上，热蛋白质组分析、细胞热位移实验和表面等离子共振实验共同支持UA-30与RalA直接结合。UA-30不影响RalA表达，但显著抑制RalA-GTP活性，降低p-ERK/ERK和p-FOXO3a（Ser294）/FOXO3a比值，增加总FOXO3a水平，减少FOXO3a泛素化并促进其核转位，进而上调Pink1和Prkn转录。过表达持续激活型RalA（RalA G23V）或使用Mdivi-1，均可消除UA-30对线粒体自噬、线粒体功能及运动功能的改善作用，进一步验证RalA是其功能靶点。
UA-30治疗ALS小鼠的工作模型
综上所述，该研究揭示了RalA/ERK/FOXO3a信号轴在ALS线粒体自噬调控中的核心作用，并开发了具有口服入脑能力的先导化合物UA-30。UA-30通过抑制RalA活性，稳定FOXO3a蛋白，增强PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，从而减轻运动神经元丢失、神经炎症和肌肉纤维化，改善运动功能并延长生存期。该研究不仅为ALS提供了一种具有转化潜力的口服候选药物，更重要的是将RalA这一此前在肿瘤和代谢疾病中备受关注的小GTP酶，拓展至神经退行性疾病领域，提示RalA是ALS治疗的全新靶点。
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/202787
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