上海
病毒感染可导致严重疾病甚至死亡。除遗传因素外，环境因素在决定病毒感染易感性和疾病严重程度方面发挥关键作用。接触重金属、内分泌干扰化学物等化学污染物，也可能增加病毒感染易感性，然而目前直接证据仍然非常有限。因此，研究化学暴露如何损害抗病毒免疫，对理解环境因素在病毒感染中的作用及公共卫生风险评估具有重要意义。全氟辛烷磺酸（PFOS）是一种持久性有机污染物，属于全氟和多氟烷基物质（PFAS）家族，广泛用于工业和消费品。流行病学和实验研究均表明，PFOS暴露具有免疫毒性，可破坏先天性和适应性免疫。然而，环境相关剂量的PFOS对抗病毒先天免疫的影响及其分子机制仍知之甚少。
近日， 中国科学院生态环境研究中心的高明教授团队联合福建农林大学的郭桂杰教授团队在PNAS上发表题为Perfluorooctane sulfonate directly interacts with IRF3 to attenuate antiviral innate immunity的文章。该研究阐明，环境相关剂量的PFOS暴露能够直接靶向IRF3并损害先天抗病毒免疫，从而为PFOS增加病毒感染风险提供机制解释，并凸显重新评估其健康风险的必要性。
该研究首先通过整合多组学分析，揭示PFOS暴露会破坏肺部免疫稳态和抗病毒防御网络，随后利用有限蛋白水解-质谱联用（LiP-SMap）鉴定出IRF3是关键靶点。IRF3是先天抗病毒免疫中的关键转录因子，能够被TBK1磷酸化激活，随后发生二聚化和核转位，进而启动I型干扰素等抗病毒基因的表达。研究团队随后通过体内外病毒感染模型发现，PFOS在体内外均可损害抗病毒免疫应答并促进多种病毒复制。在机制层面，研究团队发现PFOS与IRF3在Val319、Asp328和Arg341位点发生相互作用，诱导其构象变化，破坏TBK1与IRF3的相互作用。这种破坏能够抑制IRF3的磷酸化、二聚化和核转位，进而抑制I型干扰素产生并促进病毒复制。此外，他们发现在IRF3缺陷细胞或敲除小鼠中回补野生型IRF3能够恢复PFOS介导的先天抗病毒免疫抑制，而回补结合缺陷型突变体IRF3则不能。研究团队进一步在人群中探究PFOS与病毒感染易感性之间的关系。基于NHANES数据库对1,179名参与者开展关联分析，发现血清PFOS水平与抗风疹病毒和麻疹病毒抗体水平呈负相关。对111名病毒感染患者的临床数据分析发现，在呼吸道合胞病毒、流感病毒和乙型肝炎病毒感染患者中，较高的血清PFOS水平与较高的病毒载量相关。
PFOS直接靶向IRF3从而抑制抗病毒先天免疫反应的示意图。
综上，该研究揭示PFOS可直接结合并破坏IRF3的结构，从而在环境相关浓度下抑制广谱抗病毒先天免疫。该工作凸显了PFOS免疫毒性的公共卫生意义，并强调了控制PFAS污染、识别可增加病毒感染易感性的环境污染物的迫切需求。
该论文第一作者为中国科学院生态环境研究中心博士生梁秋菊，中国科学院生态环境研究中心高明研究员、福建农林大学郭桂杰研究员为共同通讯作者。
原 文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2536274123
制版人：十一
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