中国科大戴懿涛课题组Angew：可见光诱导重水中苄位选择性氢氘交换新策略

第一作者：Jie Xu（徐杰），Rui Cao（曹瑞）

通讯作者：Yi-Tao Dai（戴懿涛）

通讯单位：中国科学技术大学

论文DOI：doi.org/10.1002/anie.9855820

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近日，中国科学技术大学仿生界面材料科学全国重点实验室/苏州高等研究院/纳米科学技术学院/化学与材料科学学院的戴懿涛特任研究员课题组提出了重水中烷基（杂）芳烃苄位C(sp3)–H键发生氢氘交换的纳米光诱导路线。在室温常压、可见光照射和惰性气体条件下，通过构筑Pd纳米颗粒和C3N4载体之间的氘物种异裂活化界面，驱动了54种苄位氘代化学品的绿色合成，并通过实验证明了其中关键催化机制。相关研究成果于9月23日以“Visible‐Light‐Induced Deuteration of Benzylic C(sp3)–H Bonds in D2O via Heterolytic Dissociation Mode”为题发表在《德国应用化学》（ Angewandte Chemie International Edition）上。

论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.9855820

背景介绍

氘作为氢的稳定同位素，在制药、光电器件、医学诊断及生命科学领域具有重要应用。氘代化合物的合成可通过还原氘代、脱卤氘代、氢氘交换三种方法实现。相比之下，氢同位素交换（HIE）能够以更直接和高效的方式实现分子的一步氘代，特别是使用相对廉价的同位素试剂重水D2O作为唯一氘源。HIE反应虽然受到业界青睐，但在氘代位点选择性、氘代率、C–H键适配范围、合成条件温和性、重水用量、催化剂/产物分离和公斤级规模化等方面仍然面临极大的挑战，这也是氘代标记领域的“圣杯”。

该研究团队（同位素药物合成实验室；Isotope Pharmaceutical Synthesis Laboratory）前期通过构建单原子Pd位点，成功驱动了氮杂芳烃C(sp2)–H键在重水中的公斤级规模氘代（Nat. Synth., 2026, 5, 690-701；Nat. Synth., 2026, 5, 647-648）。然而，烷基芳烃苄位C–H键的HIE过程目前仍存在较大的挑战。现有的HIE方法主要依赖昂贵氘源（D2、氘代DMSO、氘代丙酮等）、难分离的金属络合物或高温/高压（≥120 °C和10 bar H2）等。对此，该研究团队设计了一种Pd颗粒纳米光催化剂（Pd/C3N4），在D2O中于410nm光照、1bar氩气氛围、室温条件下驱动烷基（杂）芳烃分子苄位C(sp3)–H键的氘代（图1）。

图1.通过HIE过程实现烷基芳烃苄位C–H键氘代的催化体系对比

本文亮点

1、氘源成本低，反应条件温和且工艺简单

以相对廉价的D2O作为唯一氘源，在室温常压、可见光照射和惰性气氛条件下，即可实现烷基（杂）芳烃分子的苄位选择性氘代。反应后处理简单，催化剂与产物易于分离，催化剂稳定性好，可多次循环使用。

2、底物范围广泛，易于放大合成

实现了54种（杂）芳烃分子（含多种吸电子或给电子取代基）的后期苄位氘代，氘代率高达99%，底物范围涵盖高度官能团化的天然产物与药物分子。与此同时， CD3药物分子的克级合成（2.17 g，10 mmol）也验证了该光诱导策略的可扩展性与可持续性。

3、揭示了异裂解离的活性氘物种在引发苄位氘代中的关键作用

原位表征实验证明在Pd 纳米颗粒与C3N4载体界面处发生了异裂解离，产生了活性氘物种（Pd–Dᵟ⁻与N–Dᵟ⁺），进而引发D2O中苄位C(sp3)–H键的氘代反应。相比之下，均裂解离模式产生的氘物种则无法驱动苄位在D2O中的氢氘交换反应。

图文解析

图2.光催化剂Pd/C3N4的结构表征

要点：

首先，通过三聚氰胺的热解合成了C3N4。随后，以C3N4为载体，通过光沉积法制备了Pd/C3N4光催化剂。HRTEM表征表明，Pd纳米颗粒均匀分散在C3N4表面，平均粒径为3.4 nm（图2B）。所测得的0.22 nm晶格间距对应于金属Pd的(111)晶面（图2C）。STEM-EDS元素分析显示，C和N元素分布均匀，而大部分Pd纳米颗粒分散在C3N4纳米片的边缘（图2D）。原始C3N4的XRD图谱在27.6°和12.9°处呈现两个特征峰，分别归属于(002)和(100)晶面。这些峰与共轭芳香骨架的π-π堆积以及七嗪环的面内重复单元有关。引入Pd物种后，C3N4的特征峰保持不变，表明C3N4的层状结构得到了良好保持。此外，在40.1°处观察到一个弱衍射峰，归属于金属Pd的(111)晶面，这与HRTEM的观测结果一致（图2E）。此外，PL光谱被抑制（图2F）、光电流响应增强（图2G），都表明Pd纳米颗粒的负载促进了电荷的分离与扩散，从而提升了C3N4的电子储存能力。

图3.光催化剂Pd/C3N4在D2O中光诱导苄位C(sp3)–H键氢氘交换的性能研究

要点：

1、光催化剂筛选：Pd纳米颗粒和C3N4的金属-载体界面在光诱导苄位C(sp3)–H键与D2O的氢氘交换反应中具有独特作用（图3A）。该界面能够协同产生活性氘物种（如解离D原子），用于后续的氘代步骤。

2、反应时间考察及原位质谱监测：Pd/C3N4在D2O中光诱导苄位C(sp3)–H键氢氘交换的时间曲线呈现出明显的诱导期（图3B），这对应于IPA在D2O中的光催化脱氢生成的解离D原子在Pd/C3N4上的积累。同时，通过原位质谱监测到少量D2的原位生成（图3C；1.4 μmol，仅占反应器空腔体积0.2%），这来源于Pd/C3N4表面解离D原子的脱附。

3、光照波段考察：365和410 nm下表现出高氘代率，而当采用更长波段的光照（包括450、500、530和600 nm）时，则未观察到任何氘代反应（图3D），符合Pd/C3N4的吸光曲线。

4、底物浓度考察：当反应底物浓度由0.1 mmol增至2.5 mmol时，通过适当升高温度（60 °C）、增加Pd负载量（2.0 wt.%）以及延长光照时间（12 h），可实现令人满意的氘代（氘代率为91%）（图3E）。此时，D2O与反应物的摩尔比降至35当量。

5、催化剂稳定性考察：Pd/C3N4光催化剂在经过四次连续循环测试后，氘代率从99%略微降至94%（图3F），具有较好的稳定性。

6、牺牲剂考察：加入K2S2O8和TEOA分别作为牺牲电子受体/给体后，HIE反应被完全抑制（图3G）。表明光生电子和空穴在IPA的光催化脱氢以及原位产生D2的过程中起决定性作用。与此同时，TEMPO的加入也表现出淬灭效应（图3G），这可能是TEMPO充当了自由基清除剂或氧化剂。而BHT的加入却对HIE反应没有影响，从而排除了反应过程中苄基自由基中间体的参与。因此，TEMPO的主要作用是作为氧化剂消除还原性中间体。

图4.光诱导D2O中烷基芳烃苄位C(sp3)–H键氢氘交换的催化机制研究

要点：

1、KIE实验：反应的决速步骤是苄位C(sp3)–H键的断裂，而非D2O的活化（图4A）。

2、D2在不同催化剂样品上的红外吸附：如图4B所示，仅在Pd/C3N4上观察到位于~2420 cm-1和~2520 cm-1处的明显红外吸收峰，这分别归属于N–D和O–D键的伸缩振动。相比之下，在Pd/C上未检测到此类异裂相关的氘信号，而D2在Pd/C上的吸附通常发生均裂解离形成Pd–D物种。这些结果表明，Pd纳米颗粒与C3N4载体之间的界面对D2异裂解离生成Pd–Dδ⁻和N–Dδ⁺物种至关重要。与此同时，在黑暗中D2存在下，Pd/C上未观察到任何氘代，而Pd/C3N4上则发生了高水平氘代（图4C）。据此，团队推断优异的氘代活性依赖于异裂解离的活性D物种，而非均裂解离的D原子。

3、原位红外实验：以甲苯作为反应底物。当向原位红外反应池中引入足量D2（300 µL）后，甲苯的苄位C(sp3)–H键（位于2937/2881 cm-1处）的红外吸收峰在黑暗中随反应时间的延长而逐渐减弱（图4D）。这可归因于H/D交换步骤的进行，同时伴随着一个归属于甲苯-d3中C–D键的新吸收峰在~2144 cm-1处出现（图4D）。此外，当引入不足量的D2（20 μL）时，在未吸附甲苯时，可清晰观察到归属于N–D和O–D物种伸缩振动的明显红外吸收峰（图4E，上）。而当甲苯预先吸附在催化剂表面后，即使引入等量D2，N–D和O–D键的特征红外吸收峰却明显减弱（图4E，下）。与此同时，苄位C(sp3)–H键的伸缩振动峰（2937/2881 cm-1处）随时间逐渐衰减（图4E，下）。这些结果表明，甲苯分子可能与Pd-C3N4界面上由异裂解离产生的活性D原子发生了H/D交换。

4、可能的催化机制：首先，在可见光照射下，光生电子-空穴对在催化剂表面发生扩散。随后，IPA被价带空穴氧化脱氢生成丙酮，而脱去的质子（H⁺/D⁺）则在Pd纳米颗粒表面被光生电子还原形成解离的H/D原子，并伴随有HD/D2的原位释放。然后，原位生成的D2在Pd纳米颗粒与C3N4载体的界面处发生异裂解离，产生活性D物种（Pd–Dδ⁻和N–Dδ⁺）。接着，底物的苄位C(sp3)–H键在活性D物种（Pd–Dδ⁻）的促进下经过去质子化被活化，生成苄基中间体（PhCH2*）并释放HD。最后，苄基活性中间体与氘源（吸附的D2O或解离的D原子）结合形成氘代产物。与此同时，HD中间体在催化剂表面与D2O发生H/D交换生成HDO，从而使催化剂表面的解离D原子得以再生。

图5.烷基（杂）芳烃底物拓展

图6.天然产物和药物分子底物拓展

要点：

1、官能团兼容性好：给电子基团（如–OMe、–NHMe和–N(Me)2）或吸电子基团（如–NH3+、–Ms、–COOH、–COOR等）以及其它官能团取代的甲基芳烃底物均能顺利兼容于该光诱导HIE反应体系（苄位氘代率高达99%）。此外，亚甲基以及次甲基芳烃底物也能顺利完成苄位选择性氘代。

2、复杂分子后期修饰：通过该光诱导HIE策略，可以实现天然产物分子（包括百里香酚、橄榄醇和维生素E）的后期苄位氘代。此外，还实现了治疗阿尔茨海默病/心血管疾病/肌肉疾病/精神疾病的商品化药物分子的后期苄位氘代。其中包括氘代奈非西坦、美西律、美他沙酮、吉非罗齐、萘丁美酮、丙咪嗪、赛洛唑啉、塞来昔布、褪黑素和罂粟碱。

3、氘甲基药物的克级合成：通过使用自制的玻璃光反应器，可以轻松实现10 mmol (2.17 g)氘甲基药物（美他沙酮-d6）的放大合成，D2O用量仅需55当量。上述结果进一步凸显了该光诱导HIE策略的实际应用价值。

总结与展望

该研究开发了一种重水D2O中烷基（杂）芳烃苄位C(sp3)–H键氢氘交换的纳米光诱导路线。在室温常压、可见光照射和惰性气体条件下，通过构筑Pd纳米颗粒和C3N4载体之间的氘物种异裂活化界面，驱动了54种苄位氘代化学品的绿色合成，并通过原位表征实验证明其中关键催化机制。所建立的光诱导HIE方法温和、可持续、催化剂可重复使用、可放大且操作简便，展现出令人满意的实用性。研究团队预期该方法将为制备含CD3的药物提供一种经济、高选择性且稳健的途径。

作者简介

戴懿涛，中国科学技术大学特任研究员，博导，课题组PI，德国洪堡学者。2011/2014年获大连理工大学学士/硕士学位，2018年获丹麦奥胡斯大学博士学位（导师为中国科学院外籍院士Flemming Besenbacher教授）。主要研究方向为精准催化合成同位素化学品及其他高值分子。已在高水平学术期刊上共发文50多篇，H因子28。其中以独立通讯作者或第一作者在Nat. Synth. (2), Sci. Adv. (1), Nat. Commun. (2), J. Am. Chem. Soc. (1), Angew. Chem. Int. Ed. (4)等顶级期刊上发表多篇学术论文。曾受邀担任The Innovation（Cell旗下综合国际期刊）和Chinese Chemical Letters《中国化学快报》的青年编委。获省部/市级创新创业领军人才计划支持。曾受邀担任NSFC项目的通讯评审专家。主持国家级、省部/市级和校企合作科技项目10余项。获评Nanoscale 2023年新锐科学家和ChemSusChem 2025可持续学科人才。受邀担任国际会议分会Chair并在多个会议上做Keynote/Invited报告。于2025年获评省科学技术进步二等奖。已和国内外多家上市公司、大型央企开展过技术合作，具备工程研发基础。