首次在猴体内诱导出广谱中和抗体，破解了艾滋病疫苗哪三道难题？

2026年8月，美国斯克里普斯研究所威廉·希夫和谢恩·克罗蒂领衔的团队在《自然》上发表了一项艾滋病疫苗研究。

他们给恒河猴做了一次初始免疫加七次加强免疫、前后持续120周的连续接种，最终约44%的猴子血清里出现了广谱中和抗体——也就是能识别病毒保守区域、中和多种HIV变异株的那类抗体。

其中一只猴子的血清预计能挡住全球已分离病毒株中的75%到90%，水平已经接近自然感染中那些"精英中和者"。

在此之前，种系靶向疫苗只在小鼠体内产生过广谱中和抗体，人类和非人灵长类动物身上都没成功过。这次是第一回在猴子里走通了全程。

它跨过的不是一道坎，是三道。

五千万分之一，免疫系统里那个最难叫醒的苗子

艾滋病疫苗要做的不是往身体里打一针现成抗体，而是在身体里办一所军校：从海量B细胞里挑出那个天生就能认出HIV的苗子，再把它练成能对付多种变异毒株的特种兵。

难就难在苗子太少。能产生广谱中和抗体的前体B细胞，在所有前体B细胞里只占百万分之一到几千万分之一；针对本次研究瞄准的BG18表位，这个比例在人体内约为五千万分之一，恒河猴体内还要更低。

这相当于要在一座五千万人口的城市里找一个人，你手上没有照片，只有一段模糊的特征描述。

HIV疫苗领域为此想出了"种系靶向"策略：先造一个能对上这类B细胞"暗号"的初始免疫原把它叫醒，再用一连串加强免疫原给它做亲和力训练，逼它对越来越多的变异株提高亲和力。

2024年，同一个团队在《科学》上报道了N332-GT5——一个带着20个基因工程改造突变的HIV包膜糖蛋白三聚体，接种恒河猴后成功诱导出了BG18类前体B细胞。本次研究没有动这20个突变，而是把它直接当作整条链路的起点，第一针就是它。

叫醒这一步算是解决了，后面才是真正卡住所有人的地方。暨南大学高峰教授把症结说得很直白：

"唯一能诱导广谱中和抗体的HIV-1包膜蛋白（Env）高度变异，不同亚型间差异可达30%；广谱中和抗体的产生依赖不断变异抗原的持续刺激和B细胞谱系的漫长进化与成熟过程，这在常规免疫条件下很难实现。"

HIV是个很滑的对手：包膜蛋白裹着一层糖衣，还不停变异。绝大多数感染者的免疫系统折腾几年也造不出广谱中和抗体——真正能自然产生这种抗体的"精英中和者"，只占艾滋病患者的0.5%到1%。

疫苗要干的事，是把这段本来靠运气、要好几年才偶然发生的过程，变成一条能设计、能按部就班走下去的路。

可以拿刷题来想。你只反复做同一道题，考试一变形就废了；真正有效的训练是不断换题、加难度，逼着你看穿所有题目背后那个共同的规律。对B细胞来说，那个规律就是病毒怎么变都变不掉的部分，也就是保守区域。

本次研究的七轮加强免疫，就是这份逐级加难的训练计划：

• 前三次分别用不同的单一HIV包膜糖蛋白三聚体
• 第四、五次用五种野生型三聚体混合物，用意是用多样化的天然抗原，诱导出能中和尽量多变异毒株的抗体
• 第六次用四种来自近期临床分离株的三聚体混合物
• 第七次用四种经过纳米技术处理的三聚体混合物

整套设计遵循两条原则：一是逐步减少免疫原上靶向的突变，把免疫反应聚焦到能分泌广谱中和抗体的B细胞上；二是让加强免疫原与抗体的亲和力逐渐提升，推动B细胞亲和力成熟。这一整套走完，用了120周，约2.3年。

猴子身上成了，人身上还行不行

120周之后的结果是这样的：

• 至少50%的受试恒河猴体内形成了可产生广谱中和抗体的记忆B细胞
• 约44%的恒河猴血清中检出了广谱中和抗体活性
• 与参考的BG18广谱中和抗体相比，疫苗诱导出的单克隆抗体合计广谱中和能力达到其90%以上，单个单克隆抗体最高可中和67%
• 一只恒河猴的血清抗体广谱性和滴度特别高，预计可对75%至90%的全球已分离艾滋病毒株提供保护，堪比自然感染中的精英中和者

同期《自然》上还有另外两项研究。三支团队选的病毒靶点不同，递送平台和免疫程序也不一样，但走的是同一条路：先在恒河猴体内精确激活罕见的前体B细胞，再通过序贯免疫一步步引导成熟。

更关键的是，疫苗诱导出的抗体在结构上与人体自然感染产生的广谱中和抗体相似，识别的是病毒包膜蛋白上相同的位点。

但边界也很清楚。这套方案目前只在恒河猴身上得到验证，没有任何人体数据。团队自己披露的下一步，是继续优化加强针方案，争取把反应率做到100%。

也就是说，这次成功回答的是"这条路走不走得通"，还没回答"人身上什么时候能用"。但方向上，它把一个纠缠了四十多年的难题，从"等一个幸运的免疫系统自己进化出来"，改成了"按设计好的路线把它引导出来"——这几步之差，就是疫苗和碰运气之间的距离。