上海
近年来，酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）已成为全球重要的慢性肝脏疾病。酒精暴露不仅可引起肝脏脂质代谢紊乱，还会进一步诱导肝细胞损伤、死亡和炎症。然而，决定肝脏由脂肪变性进一步向肝细胞损伤和炎症进展的关键机制仍未完全阐明。RIPK1是调控细胞存活、死亡和炎症的重要信号分子，除广受关注的激酶功能外，还具有重要的非激酶依赖性支架功能，但其支架功能在酒精性肝损伤中的作用尚不清楚。
近日，南京理工大学分子代谢中心翁丹课题组、河北医科大学第三医院付娜团队和南京大学医学院附属鼓楼医院陈雨欣课题组合作，在Cell Death & Disease期刊在线发表了题为Hepatocyte RIPK1 scaffolding function protects against alcohol-induced liver injury by restraining ER stress-driven apoptosis and inflammation的最新研究论文。研究发现，肝细胞RIPK1支架功能是维持酒精应激下肝脏稳态的重要保护机制；RIPK1缺失通过削弱NF-κB/p65信号并放大内质网应激（ER stress），促进肝细胞凋亡和炎症，而靶向相关通路可有效缓解酒精性肝损伤。
肝细胞RIPK1支架功能保护肝脏免受酒精损伤
研究团队首先利用肝细胞特异性RIPK1缺失小鼠（Ripk1-hepKO），建立慢性及急性酒精暴露模型。结果发现，RIPK1缺失显著加重酒精诱导的肝细胞凋亡和肝损伤，但并未明显影响肝脏脂肪变性；而RIPK1激酶失活小鼠并未出现类似表型。上述结果表明，肝细胞RIPK1主要通过其支架功能，而非激酶活性，保护肝脏抵御酒精应激。
RIPK1缺失加重酒精诱导的肝脏炎症
进一步研究发现，RIPK1缺失不仅增加肝细胞损伤，还伴随炎症相关基因表达升高和巨噬细胞浸润增加。RNA-seq分析显示，Ripk1-hepKO肝脏中多条炎症相关通路被显著激活。这些结果说明，肝细胞RIPK1是连接细胞损伤与肝脏炎症反应的重要调控节点，其缺失会使酒精应激下的炎症反应进一步放大。
RIPK1通过NF-κB/p65限制内质网应激
机制研究发现，酒精暴露能够激活肝脏内质网应激，而在RIPK1缺失条件下，NF-κB/p65信号减弱，同时eIF2α–ATF4–CHOP相关应激反应进一步增强。细胞实验进一步表明，恢复p65活性可以减弱RIPK1缺失后增强的内质网应激，而抑制NF-κB则会产生相反效果。由此提示，RIPK1支架功能可能通过维持NF-κB/p65依赖的适应性应激反应，防止内质网应激过度激活并诱导肝细胞凋亡。
靶向内质网应激可以缓解酒精性肝损伤
为了验证内质网应激是否功能性参与RIPK1缺失后的肝损伤，研究团队分别使用4-PBA和ISRIB对相关应激通路进行干预。结果显示，两种干预均能够抑制相关应激信号，并降低肝损伤指标，减轻肝细胞凋亡和炎症反应。这些结果表明，内质网应激并非仅是肝损伤的伴随现象，而是推动RIPK1缺失后酒精性肝损伤的重要机制。
人ALD肝组织呈现一致的病理特征
进一步分析酒精性肝病患者肝组织发现，与健康对照相比，酒精性肝病患者肝脏中肝细胞凋亡、CD68⁺巨噬细胞浸润以及CHOP表达均明显增加，与动物模型中的主要病理改变一致。这些结果进一步说明，内质网应激、肝细胞死亡和炎症放大同样存在于人酒精性肝病中，为上述机制的临床相关性提供了支持。
综上所述，本研究揭示了肝细胞RIPK1支架功能在酒精应激条件下维持肝脏稳态的重要作用，并解析了RIPK1缺失、NF-κB/p65信号减弱、内质网应激、肝细胞凋亡及炎症放大之间的内在联系。该研究不仅进一步拓展了对酒精性肝病发生发展的机制认识，也提示维持RIPK1支架功能或靶向调控异常内质网应激可能成为缓解酒精性肝损伤的潜在干预策略，为酒精性肝病的靶向治疗提供了新的理论依据。
原文链接；https://www.nature.com/articles/s41419-026-09201-2
制版人：十一
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