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药圈观察局， 最新观察：
据悉，百时美施贵宝已对其在研肺纤维化药物admilparant（研发代号BMS-986278）的III期ALOFT项目长期安全性扩展研究进行方案修订，将肝损伤列为"新认定的重要潜在风险"，并要求对肝酶异常升高的入组受试者加强监测，评估是否需因安全原因停药。
BMS发言人确认，该长期扩展研究中观察到"数量有限"的肝脏相关不良事件，其中包括一例受试者因急性肝损伤引发多器官衰竭死亡。但由于试验尚未揭盲，目前无法确认该死亡受试者接受的是admilparant还是安慰剂。
此次引发关注的方案修订，针对的是ALOFT项目的长期安全性扩展研究，而非ALOFT-IPF或ALOFT-PPF两项核心III期疗效试验本身。该扩展研究面向已完成主研究的IPF（特发性肺纤维化）和PPF（进展性肺纤维化）受试者，旨在评估admilparant的长期安全性与耐受性，用药时程最长可达100周。
修订文件显示，BMS将肝损伤正式列为"新认定的重要潜在风险"，并增加了针对肝酶升高受试者的密切监测流程。文件同时记录，大部分报告的肝脏事件为"轻度、一过性，或表现为与药物治疗一致的肝脏适应性模式"。
唯一的死亡病例情况较为复杂。该受试者死于"多器官衰竭"，涉及急性肝损伤、红细胞免疫损伤及广泛性凝血障碍，且本身存在基础性肺部疾病及其他合并症。
BMS发言人表示，大多数肝脏事件"轻度、一过性，与其他基础疾病相关，或发生在同时服用已知可致肝酶升高的合并用药的受试者中"，多数事件在未调整研究治疗的情况下自行缓解。
独立数据监查委员会（IDMC）一直在定期审阅非盲安全性数据，每次均建议试验按原计划继续。BMS另设立了专门委员会评估潜在肝损伤事件。BMS预计ALOFT-IPF的顶线数据将于2026年第四季度公布，ALOFT-PPF数据预计在2027年初公布。
Admilparant（BMS-986278）是一种口服、高选择性的溶血磷脂酸受体1（LPA1）拮抗剂，由BMS开发，用于治疗IPF和PPF。
该药物属于第二代LPA1拮抗剂。其II期临床试验数据显示，在IPF患者中，60mg每日两次剂量组在26周时较安慰剂组减少约90mL的用力肺活量（FVC）下降（相对改善2.1%预测FVC，p=0.021），各亚组结果一致。PPF队列同样获得阳性结果。安全性方面，II期阶段主要不良事件为轻度腹泻（多发生在合并使用背景抗纤维化药物的患者中），一过性血压下降不足5%，未观察到药物相关严重不良事件或肝毒性信号。
基于II期数据，BMS启动了全球III期ALOFT项目，包括ALOFT-IPF（NCT06003426）和ALOFT-PPF（NCT06025578）两项试验，均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，覆盖超过30个国家、400余个临床中心。
此前，BMS开发的第一代LPA1拮抗剂BMS-986020，在II期试验中同样显示出延缓FVC下降的疗效，但因肝胆毒性提前终止，出现剂量相关性肝酶升高及3例药物相关性胆囊炎。
后续毒理学研究表明，该毒性很可能源于脱靶抑制胆汁酸外排转运体（如胆盐输出泵BSEP）及胆管细胞线粒体毒性。BMS-986020的临床开发因此被放弃。
Amgen在收购Horizon Therapeutics后继承的一款LPA1拮抗剂也已被搁置。
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