未填
药圈观察局， 最新观察：
10月1日，美国生物科技公司Foghorn Therapeutics发布公告，宣布与礼来共同决定不再推进核心管线FHD-909进入临床扩展阶段，同时终止选择性SMARCA2降解剂项目及另一项未公开肿瘤靶点合作，双方不再开展后续协作。
公告同日，Foghorn董事会批准战略重排计划，裁员约40%，公司剩余约65名全职员工。
此前2021年12月，礼来旗下肿瘤研发部门Loxo Oncology与Foghorn签署战略合作协议，礼来支付3亿美元现金首付款，并以每股20美元的价格向Foghorn股权投资8000万美元，合计3.8亿美元前期投入。
协议总潜在价值约16.8亿美元，涵盖选择性BRM（SMARCA2）肿瘤项目的共同开发与共同商业化（美国市场50/50分成）、一个未公开肿瘤靶点，以及基于Foghorn专有Gene Traffic Control平台的三个发现项目。
合作产出的核心资产是FHD-909（礼来内部编号LY4050784），一种口服、变构、高选择性的SMARCA2（BRM）酶活性抑制剂。该分子于2024年进入Phase1临床，针对携带SMARCA4（BRG1）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）及其他实体瘤患者。
没曾想，今年10月宣布终止了。
双方在审查Phase1剂量递增队列数据后认定，FHD-909虽然安全性良好、体内暴露量超过临床前预设目标，但疗效未达到进一步开发所需的水平。Foghorn CEO Adrian Gottschalk在公告中直言："遗憾的是，SMARCA2/4合成致死关系的生物学，未能转化为推进项目所需的疗效水平"。
合成致死，先杀死了自己。
Foghorn成立于2015年，核心技术逻辑是染色质调控系统。BAF（SWI/SNF）复合物是调控基因表达的关键染色质重塑机器，其催化亚基由SMARCA4（BRG1）和SMARCA2（BRM）两个旁系同源蛋白承担。在约10%的NSCLC和约5%的所有人类癌症中，SMARCA4发生功能缺失突变。
理论上，此时肿瘤细胞的存活将完全依赖SMARCA2，抑制SMARCA2即可诱导肿瘤细胞死亡，而正常细胞因仍保有SMARCA4而不受影响，这就是经典的合成致死策略，
FHD-909在动物实验中展现出对SMARCA4突变肿瘤的选择性杀伤，且对SMARCA4野生型肿瘤无明显效果。正是基于这些数据，礼来愿意在2021年开出3.8亿美元的前期支票。
FHD-909的失败，并非药物设计层面的失败。公告明确指出，该分子在临床试验中实现了对SMARCA2靶点的选择性抑制，安全性可接受，暴露量甚至超过了临床前目标。问题出在靶点生物学本身，当药物精准命中靶点后，肿瘤并未如预期般死亡。
相当于是药物做对了，但生物学没有配合，实在可惜。
从数据来看，Phase1剂量递增阶段通常以安全性和耐受性为主要终点，疗效信号仅为初步观察。FHD-909在这一阶段未能展现出足以支撑扩展队列的抗肿瘤活性，意味着SMARCA2/4合成致死这一假设在人体中可能存在尚未被识别的代偿机制或靶点依赖性差异。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
