上海
在真核细胞中，高度有序的染色体结构对细胞分裂时染色体的正确分离和遗传信息的忠实传递至关重要。染色体组装远不止是被动的物理压缩，而是由动态、多层次的染色质重塑驱动。染色体通过核小体、染色质环及更高层级折叠组装DNA，动态调控基因可及性，为DNA复制、转录、修复和重组提供有序的模板与调控平台，并深刻影响基因组的表观遗传状态和稳定性。染色体结构异常可导致染色体错误分离和非整倍性，进而成为肿瘤发生和生殖缺陷的潜在驱动因素。因此，深入解析染色体组装的分子机制，不仅是理解生命基本规律的核心内容，也为揭示肿瘤和生殖相关疾病的发生机理提供了重要方向。然而，细胞分裂过程中染色体组装的动态过程及其调控网络仍不明确。
2026年10月1日，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心李卫/刘超团队联合广州医科大学霍夫曼免疫研究所焦仁杰团队在PNAS上发表题为Ufd4p-mediated Sum1p clearance ensuresproper chromosome organization during cell division的研究论文。该研究揭示了泛素连接酶Ufd4p调控染色体结构的重要功能，并阐明了其通过介导转录抑制因子Sum1p的泛素化和降解来调控基因组上的H4K5乙酰化水平，进而控制凝集素亚基转录，最终促进染色体组装的分子机制。
该研究首先探究了Ufd4p在减数分裂过程中的功能，发现其缺失或泛素连接酶活性失活均导致减数分裂染色体变长和染色质压缩缺陷。利用定量蛋白质组学和转录组学分析，研究团队发现Ufd4p主要通过促进凝集素亚基的转录来维持染色质压缩和染色体长度。进一步通过整合泛素化蛋白质组、免疫共沉淀-质谱（IP-MS）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析，研究团队发现Ufd4p通过介导转录抑制因子Sum1p的泛素化和降解来调控染色体组装。Sum1p是Sum1p-Hst1p-Rfm1p组蛋白去乙酰化酶复合物的重要组分，能够引导该复合物结合到特定的基因组位点，介导该区域H4K5去乙酰化，从而抑制基因转录。研究团队发现，Ufd4p缺陷导致Sum1p蛋白积累，凝集素亚基启动子区域H4K5乙酰化水平降低，凝集素亚基转录下调，染色质压缩缺陷。由此，该团队揭示了泛素连接酶Ufd4p介导Sum1p降解，维持基因组H4K5乙酰化水平，促进凝集素亚基转录，最终促进染色体组装的分子机制。
研究团队进一步探究上述作用机制在其他细胞分裂过程和其他物种中的保守性，发现在有丝分裂过程中敲除UFD4也同样导致了Sum1p蛋白积累、H4K5乙酰化水平降低、凝集素亚基基因转录下调和染色质压缩缺陷，表明该作用机制在有丝分裂中高度保守。此外，跨物种互补实验也证明，来自小鼠和人的同源蛋白TRIP12能够有效挽救由UFD4敲除所导致的染色体组装缺陷。因此，该研究证明，Ufd4p/TRIP12促进染色体正确组装的分子调控机制在进化上高度保守。
Ufd4p介导Sum1p降解保证染色体组装的模式图
综上所述，该研究揭示了泛素连接酶Ufd4p在细胞分裂中的重要功能，阐明了其通过介导Sum1p降解来保证染色体正确组装的分子机制。相关成果不仅加深了人们对蛋白质泛素化修饰调控染色体结构的认识，也为解析与蛋白质泛素化修饰异常相关疾病的发病机制提供了理论依据。
广州医科大学附属妇女儿童医疗中心李卫研究员、刘超研究员和霍夫曼免疫研究所焦仁杰教授为本文共同通讯作者。广州医科大学附属妇女儿童医疗中心博士后谈太聪为本文第一作者。
文章链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2617741123
制版人： 十一
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