北京
尿路感染发作时，身体其实已经在悄悄调兵遣将。得克萨斯A&M大学兽医与生物医学科学学院（VMBS）的研究人员发现，免疫系统会把铜变成一件武器，用来对付入侵的细菌。他们现在想搞清楚的是：这件武器怎么用，细菌又怎么扛，能不能顺着这条线索找到新疗法。
这个项目拿到了美国国立卫生研究院（NIH）148万美元的资助。它建立在副教授Sarguru Subash此前的发现之上——他的实验室证明，感染期间尿路中的铜水平会升高，帮助杀死入侵细菌。
铜的两副面孔
铜在生物体内有截然不同的两种角色。人和动物都需要少量铜来维持正常运转，但在合适条件下，铜对细菌是有毒的。免疫系统正是利用这种毒性，把它纳入感染早期的先天免疫反应。
专门的免疫细胞可以吞噬细菌，让它们暴露在一堆抗菌物质里，铜就是其中之一。按照Subash早前的研究，尿路感染期间尿液中的铜含量也会上升。
细菌并非束手就擒。铜在自然环境中广泛存在，很多细菌进化出了把铜泵出去、或者限制其危害的机制。新项目要查的，正是让尿路感染致病菌耐受高浓度铜、还能继续生长的遗传机制。
“我们知道铜扮演重要角色，但这也带出很多问题：这些病原体如何适应铜浓度升高的环境。”Subash说，“如果我们更清楚细菌如何克服宿主施加的铜压力，就能开发出让细菌对铜更敏感、更广泛地说，对免疫系统抛来的一切都更敏感的疗法。”
让细菌抓不住膀胱
团队还在追一条初步证据：铜可能破坏菌毛——细菌用来附着在膀胱内壁细胞上的毛发状结构。干扰这些结构，或许能在不单纯依赖杀死细菌的前提下削弱感染。
附着这一步很关键，因为尿路本身就有一道简单的物理防线：尿流。Subash解释说，抓不牢膀胱内壁的细菌，更容易被冲走。
铜的效果还取决于其他防御是否同时在场。“细菌确实有适应机制，但当它被置于这种混合物的环境中时，细菌的防御机制就没那么有效了。”Subash说，“有时平衡倒向宿主，我们就能控制感染；有时平衡倒向病原体，结果就是临床疾病。”
送铜，但不能伤到自己
研究人员也会看相互作用中身体这一侧，重点关注铜蓝蛋白——一种含铜的蛋白质。Subash此前的发现提示，它可能在尿路感染期间帮助运送铜。
这种运送需要精细控制。铜浓度高时会损伤人体自身细胞，所以它的运输和储存受到严格调控。团队将研究铜蓝蛋白在感染期间如何调动铜，以及这一过程如何帮助控制细菌。
把铜的运送和细菌的抵抗放在一起看，研究人员能更完整地描绘出免疫防御与入侵微生物交锋的那个点。这也有助于找到通过治疗强化这些防御的办法。
让药物和免疫系统打配合
实验室已经找到一种实验性抗菌化合物，它在铜存在时效果更强。下一步是修饰并测试相关化合物，寻找能与身体现有防御并肩作战的候选者。
在细菌对抗生素越来越耐药之际，这条策略可能提供另一条治疗路径。研究人员不想孤立地看待药物对细菌的作用，而是想理解它的活性如何与免疫反应叠加。
“我们非常有兴趣理解免疫系统控制病原体的基础机制，从而开发下一代抗菌药物——它们不仅着眼于直接杀死细菌，还能与免疫系统协同工作。”Subash说。
Subash也提醒，一种依赖铜、可用于临床的治疗大概还需要数年时间。当前项目只是识别难治性尿路感染潜在方案的一个早期步骤。
不止于人类尿路感染
一些引起尿路感染的细菌也能感染身体其他部位。关于它们如何耐受铜的发现，因此可能为其他细菌感染的治疗研究提供线索。
这些发现对兽医领域也可能有意义——复发性尿路感染同样困扰着狗等动物。在推进这些应用之前，团队先把精力集中在身体如何部署铜、细菌又如何反制上。
“这个项目的主要创新之处，是全面审视病原体如何响应、宿主如何使用铜，然后把这两项基础科学发现与转化目标绑在一起。”Subash说，“这是一个完整的闭环。”
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