EMBO Rep丨线粒体焦亡：王立明团队揭示线粒体自噬通路如何引爆GSDME依赖性细胞焦亡

线粒体损伤是触发炎症性细胞死亡的重要信号，但受损线粒体如何将应激信号转化为死亡指令，以及细胞如何精细调控这一过程，仍不清楚。

近日，湖南大学生命医学交叉研究院王立明教授团队在 EMBO Reports 期刊发表了题为 PTEN-L inhibits mitophagy and GSDME-dependent pyroptosis via Parkin dephosphorylation 的研究论文，揭开了这个谜团的一角。该研究发现，线粒体去极化会激活经典的PINK1-Parkin信号轴，启动线粒体自噬。然而，这条通路的“另一面”却鲜为人知：Parkin通过泛素化降解MCL-1，激活BAX/BAK-caspase-3-GSDME通路，触发线粒体细胞焦亡（Mitochondrial pyroptosis）。而磷酸酶PTEN-L则作为这条促死亡通路的核心“刹车”，通过直接去磷酸化并失活Parkin，同时抑制线粒体自噬和焦亡，巧妙地将这两个看似独立的过程耦联在一起。PTEN-L先前已被团队鉴定为pSer65-Ub的蛋白磷酸酶，能够抑制PINK1-Parkin介导的线粒体自噬【1】。本研究在此基础上进一步发现，PTEN-L不仅能去磷酸化泛素，还能直接靶向Parkin本身，将调控节点从“信号招募”前移至“效应器失活”，实现了对Parkin功能的双重抑制。

传统观点认为，线粒体损伤主要通过凋亡通路导致细胞死亡。然而，作者发现线粒体解偶联剂CCCP处理细胞，细胞并未呈现经典凋亡形态，而是表现出细胞肿胀、质膜起泡等焦亡特征。通过流式细胞术、LDH释放及电子显微镜等手段，他们证实这是一种GSDME依赖性而非GSDMD依赖性的焦亡。值得注意的是，PTEN-L的过表达能够显著逆转这些焦亡特征，而PTEN-L的缺失则极大增强了细胞对线粒体应激的敏感性。通过构建区分PTEN-L与经典PTEN功能的细胞系 (PTEN-L only)，研究者明确指出，这种调控作用是由PTEN-L亚型特异性介导的，与经典PTEN无关。

在机制层面，该研究绘制了一条清晰的信号级联反应相关通路。当线粒体损伤发生时，Parkin被磷酸化激活，活化的Parkin通过泛素-蛋白酶体系统介导MCL-1的降解。MCL-1的缺失解除了对BAX/BAK的抑制，导致线粒体外膜通透化、细胞色素c释放，进而激活Caspase-3。活化的Caspase-3切割GSDME，其释放的N端成孔片段转位至质膜，最终引发焦亡。而PTEN-L则精准地作用于该通路的源头：它不仅直接结合并去磷酸化Parkin，还削弱了Parkin与MCL-1的相互作用。通过体外去磷酸化实验，团队严格证明了PTEN-L凭借其蛋白质磷酸酶活性，作为Parkin的直接磷酸酶发挥功能。

此外，研究还揭示了NOXA作为上游辅助因子，促进了MCL-1的降解进程。在更深的生物学意义层面，该研究提出了一个关于细胞命运决定的“信号强度阈值模型”：在GSDME表达的细胞中，轻度线粒体损伤引发低水平Caspase-3活性，导致经典凋亡；而由Parkin驱动的持续性线粒体损伤则产生高水平Caspase-3信号，使底物由PARP转向GSDME，从而触发焦亡。PTEN-L正是通过感知并限制Parkin的活性，调控这一关键阈值，阻止焦亡的发生。值得注意的是，线粒体损伤信号不仅可以激活焦亡，还能通过mtDNA泄漏触发cGAS-STING炎症通路【2】，表明线粒体质量控制与炎症信号之间存在着多层次、多尺度的交互调控网络。

综上所述，该研究将线粒体自噬的调控因子（PINK1-Parkin轴）与GSDME介导的炎症性焦亡在分子层面建立了直接联系，并鉴定出PTEN-L作为整合这两大关键生物学事件的枢纽。此外，Parkin 的激活能在线粒体应激条件下调控细胞命运，且该作用独立于其在线粒体清除中的经典功能。以上发现不仅为理解线粒体损伤相关疾病（如神经退行性疾病和癌症）提供了全新的视角，也提示PTEN-L或Parkin可能成为调控肿瘤免疫微环境或干预炎症性疾病的新型潜在靶点。

湖南大学生命医学交叉院在读博士研究生严程浩、已毕业硕士研究生黄彩念、在读博士研究生柳旭、已毕业硕士研究生刘一凡为论文的共同第一作者，湖南大学王立明教授为独立通讯作者。研究工作得到了澳门大学沈汉明教授、湖南大学周波教授、华中农业大学刘主教授等的大力支持和帮助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44319-026-00957-4

制版人：十一

参考文献

1. Wang L, Cho Y-L, Tang Y, et al. PTEN-L is a novel protein phosphatase for ubiquitin dephosphorylation to inhibit PINK1–Parkin-mediated mitophagy.Cell Research. 2018;28(8):787-802.

2. Yan C, Liu X, Xu H, et al. Cytoplasmic mtDNA clearance suppresses inflammatory immune responses.Trends in Cell Biology.2024;34(11):897-900.

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（*排名不分先后）

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