Nat Rev Drug Discov丨不断演变的药物靶点格局

撰文：菠萝西瓜

近日，来自意大利Dompé farmaceutici和美国University of New Mexico School of Medicine的 Tudor I. Oprea教授在Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表题为The evolving landscape of drug targets的综述文章。自本世纪初以来，遗传学、基因组学和蛋白质组学的进步，以及自动化、数据科学和治疗方式多样化，彻底改变了药物发现的格局。这种转变拓展了药物靶点的范围，推动了多种疾病治疗的进展，包括一些此前缺乏药物疗法的疾病。在本综述中梳理并量化了过去25年来这些变化的关键要素，例如药物发挥治疗作用的靶点数量和类型的变化趋势，目前已有1702种药物靶向686种生物分子。此外，还探讨了未来将会持续或发生变化的趋势，随着新疗法的出现，靶点成药性也在不断演变。

药物凭借其已批准治疗活性的分子靶点，通常被称为疗效靶点或作用机制（MoA）靶点，或简称为药物靶点。理解这些靶点的特征对于发现“首创”药物、阐明解决现有疗法局限性的机会，以及基准评估治疗进展具有关键作用。因此，随着每年有新靶点药物获批，定义药物靶点并追踪靶点格局的动态变化是有价值的。

2006年，一项里程碑式的研究确定了324个分子药物靶点，其中包括58个非人源靶点。随后于2017年发表的一项分析报告称，疗效靶点增加了2倍，包括667个人类生物分子和189个非人类生物分子。这一增加部分是由于两项研究中使用的药物靶点定义不同。在本综述中，采用了修订后的靶点定义方法，避免因蛋白复合物（如电压门控钾通道）而导致靶点计数不成比例地增加。

近年来，药物批准达到了创纪录的年度水平。在此，基于2018年至2025年间发表的Target Watch系列文章的见解，考察了美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准的药物在MoA靶点、药物类型和治疗领域方面的近期趋势。值得注意的是，2000年人类基因组计划第一个工作草图的完成标志着药物发现的转折点，使得系统性靶点识别和验证成为可能，因此将这些发展置于过去25年的更广泛背景中。

药物靶点的当前格局

当前药物靶点格局（截至2025年6月批准的药物）包括由1,702种药物调节的686种生物分子：79%为小分子，19%为生物制品，2%为其他形式。人类生物分子占所有药物靶点的90%（n=610），而其余10%（n=76）分布于病毒、细菌、真菌和寄生虫病原体中。在人类靶点中（图1），酶是最丰富的类别（n=209）。四大类—酶、G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道和催化受体—占所有人类药物靶点的78%（n=475）。较小的靶点组包括转运体（n=23，4%）和核激素受体（n=19，3%）。在病原体靶点中，三分之二为细菌（n=32）和病毒（n=27）蛋白。值得注意的是，一些药物靶点在物种间保守，使得广谱抗菌活性成为可能。

一些靶点蛋白组已被特定药物类型优先靶向。小分子药物最常靶向的蛋白组是酶（n=191，占酶MoA靶点的91%），其次是离子通道（n=90；占离子通道MoA靶点的98%）和“其他蛋白”类别（n=82，其中67个为病原体靶点）。尽管GPCR按靶点数量排名第四（n=74），但它们被最多数量的小分子药物调节（n=358），反映了对这一历史上成功靶点类别药物的广泛化学优化。在较小的蛋白组中，核受体（全部19个核受体）和转运体（23个蛋白成员中的21个）几乎完全由小分子药物靶向。

生物制品显示出明显不同的靶点谱。催化受体（n=49）构成最大组，其次是多样化的“其他靶点”类别（n=47），包括淋巴细胞抗原（HLA、CD、BCR和TCR）和病原体蛋白（主要是病毒）。值得注意的是，生物制品已成为内源性肽的高效调节剂。目前，64种已批准生物制品靶向43个内源性肽靶点中的40个，包括生长因子、白细胞介素和其他细胞因子，展示了基于抗体的治疗药物在拦截可溶性信号介质方面的卓越效用。其他药物类型，包括放射性配体和无机盐，共靶向36种蛋白，其中一半以上为酶和GPCR（图1）。

图1 当代药物靶点概览

二十一世纪的趋势分析

2000年人类基因组第一个工作草图的发布是现代药物发现的关键进展，使得对人类基因与疾病的关联程度以及它们已经可以被药物靶向的程度有了更深入的理解。在此，以这一时间点为基础，比较现代药物靶点创新时代（2000年至2025年）与之前几十年，并强调小分子、生物制品和其他药物类型药物发现的关键趋势。

自2000年以来，新引入的针对312个MoA靶点的药物已获批，比2000年前批准的375个MoA靶点增加了84%。在2000年前的靶点中（图2），酶和离子通道是最大的组，其次是GPCR和病原体靶点。2000年后靶点中最大的组是酶、催化受体和其他蛋白（非传统和病原体蛋白靶点），合计占这一时期新靶点的70%（图2）。促成酶在2000年后保持其作为最常被靶向蛋白组地位的趋势之一，是在过去25年中，蛋白激酶作为高度成功的药物靶点出现，尤其是在肿瘤学中。位于细胞表面的催化受体激酶可被小分子（通常进入细胞内催化域）和生物制品（结合细胞外区域）靶向，已成为癌症治疗的热门靶点。

最显著的转变包括过去25年内内源性肽靶点数量增加7.2倍，催化受体靶点增加2倍。相反，离子通道和核激素受体作为新治疗靶点的扩展最小：核激素受体靶点总数从18增加到19，离子通道靶点数量从83增加到91。在mAb技术进步的推动下，生物制品在过去25年中重塑了药物靶点格局。2000年前的靶点主要由小分子调节，与生物制品的比例为6:1（330个靶点由小分子调节，54个由生物制品靶向），而2000年后引入的靶点比例急剧转变为1.35:1（188个靶点由小分子调节，140个由生物制品调节），反映了两类药物类型之间靶点分布更加相似。自2000年以来，小分子和生物制品共享的药物靶点数量几乎翻倍，从14增加到24。

图2 药物形式和靶点分布

治疗领域

为理解上述药物演变对于治疗的影响，考察了药物靶点在治疗领域中的分布以及不同蛋白类别如何贡献于特定治疗应用。将1,526种药物（占数据集的90%）映射到世界卫生组织（WHO）解剖治疗化学（ATC）分类系统第1级类别定义的14个治疗领域。这些药物调节656个MoA蛋白靶点，占本研究中确定的所有疗效靶点的96%。蛋白靶点类别在ATC治疗类别中的分布如图3所示。由于单个药物可能被分配跨越不同治疗适应症的多个ATC代码，该可视化通过蛋白质靶点在类别间的重叠分布捕捉了这种治疗多功能性。这种多重性反映了许多药物在多种疾病背景下显示疗效的现实，无论是通过有意的多药理学还是在初始批准后重新用于额外适应症。

图3 药物的治疗领域分类

全球市场中的创新

虽然治疗领域分析揭示了靶点和药物如何在疾病间分布，但理解创新的地理和时间线提供了关于塑造药物发现的额外见解。监管框架、开发时间线和创新的地理集中都影响哪些靶点被验证以及新治疗药物到达患者的速度。从新发现化合物到监管批准的轨迹是一个复杂的、高度监管的过程，跨越多个阶段。在典型的基于靶点的药物发现方法中，在针对明确蛋白靶点的命中识别和先导优化之后，有前景的候选物在动物模型中进行临床前测试以评估安全性和有效性。成功的候选物然后通过临床I期、II期和III期，在逐渐增大的患者群体中评估安全性、剂量和治疗获益。在积极结果后，申办者向监管机构提交药物上市资料，监管机构在授予上市批准前进行严格审查。

从初始披露到批准的时间线因药物形式而异。对于2000年后批准的小分子药物，从CAS注册号分配起的中位开发时间约为11年，80%在18年内获批。相比之下，生物制品显示出明显更短的开发时间线，80%在初始披露后10年内获批。总体而言，生物制品显示出更高的靶点特异性和更可预测的药理学，且监管框架已发展为适应这些治疗药物，促进了加速的时间线。对于引入新疗效靶点的药物（过去25年中批准的首创治疗药物），从首次公开披露到监管批准的平均时间为10年，80%在15年内获批。在许多情况下，此类药物承担与开创性新治疗机制相关的额外验证负担，其中靶点生物学和临床获益都必须从头建立。

三个主要监管机构—FDA、EMA和PMDA的药物批准动态差异显著。自2000年以来，FDA批准了750种具有明确定义MoA蛋白的药物，而EMA为466种，PMDA为347种。令人惊讶的是，只有27%的这些药物获得了所有三个机构的批准。总体而言，这些代表845种独特药物，其中超过80%（n=616）在美国首次获批。

结论与展望

这项从2000年到2025年的药物靶点综合分析揭示了蛋白可成药性格局的根本转变。新靶点的扩展表明，可成药蛋白组远远超出了主导二十世纪药理学的经典受体、酶和离子通道范式。这一扩展由几种力量驱动：支持合理靶点识别的基因组学和结构生物学进步、小分子药物发现的进步使得能够对关键家族（如激酶）中的靶点实现选择性和效力、基于抗体的治疗平台的成熟，以及能够实现靶向此前难治靶点的基于RNA形式药物的出现。

总体而言，本综述中讨论的趋势突显了一个动态的药物发现生态系统，正在向更精确、更有效和更多样化的形式过渡。这一生态系统近年来也表现出高度适应性，解决此前未成药靶点和已建立靶点（包括历史上被认为“不可成药”的靶点）的新形式开发速度正在加快。未来的研究和开发工作应继续利用这一扩展的靶点空间，同时解决药物递送、安全性和患者分层的挑战，作为通往个性化医疗的门户。靶点和脱靶结构—活性关系和毒理学知识的积累、共享和理解将越来越多地为更新和更安全治疗剂的设计提供信息，特别是与经过验证的人工智能技术结合时。最终，这一演变中的格局有潜力为复杂和未满足的医疗需求提供变革性疗法。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41573-026-01530-3

制版人：十一

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