上海
治疗性多肽药物因其高活性、高选择性以及较低的毒性和免疫原性，在内分泌、代谢和肿瘤等疾病领域备受关注。寡肽作为其中的重要类别，序列较短（4–10个氨基酸），具有合成便捷、成本效益高等优势。然而，AI驱动的多肽发现长期集中于抗菌肽、抗癌肽等拥有海量训练数据的领域，代谢、内分泌和组织再生等疾病场景因缺乏已验证的活性肽数据，面临严重的“路灯效应”——数据丰富的领域模型越来越强，数据稀缺的适应证则难以建立可靠预测器。
针对这一瓶颈，近日，张永彪（北京航空航天大学）、李占占（河南中医药大学）、MartinCheung（香港大学）和肖百川（清华大学）作为共同通讯作者在Cell Reports Methods发表题为A deep learning framework for oligopeptide candidate discovery across metabolism-related contexts的研究论文。该研究提出了一种无需适应证特异性训练数据的通用深度学习框架Deepeptide，通过整合疾病生物学知识，从蛋白质“暗物质”中发掘具有治疗潜力的寡肽先导化合物。
Deepeptide的设计逻辑绕开了“直接学习什么样的肽能治疗某种疾病”这一数据依赖路径，转而利用“疾病适应证—生物过程—分子功能”之间的内在联系。研究人员首先通过疾病关键词（如“angiogenesis”“lipid metabolism”）在Gene Ontology等数据库中确定与该适应证相关的生物过程，筛选出具有改善作用的分子功能，再利用功能预测模型从人、小鼠和大鼠的全部蛋白质组成的“蛋白质宇宙”中，筛选具有相应功能的内在无序区（IDRss），构建适应证特异性的“原肽”库。
在寡肽提取与功能推断阶段，Deepeptide采用蛋白质语言模型ESM-2编码序列，双向长短期记忆网络（Bi-LSTM）捕获上下文关系，条件随机场（CRF）按照B、I、E、O标签识别潜在生物活性肽的边界。获得候选生物活性寡肽后，研究团队进一步依据其在目标功能IDRs中的富集程度和功能评分进行排序，同时综合评估溶解性、预测毒性和序列新颖性，最终筛选高排名候选进行湿实验验证。
研究人员将Deepeptide应用于血管生成、脂质代谢、成骨、葡萄糖代谢和抗血管生成五种代谢相关场景。整体上，62%的实验候选表现出显著生物活性，多数活性可达到相应基准治疗药物的水平。最具代表性的两个候选分子在动物模型中表现突出：七肽AP7在小鼠创伤模型中表现出与VEGF相当的促血管生成和伤口修复能力；六肽TP6则在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中同时改善肥胖和高脂血症，展现出双重代谢调控潜力。值得注意的是，这些候选寡肽均来自此前未被充分研究的蛋白质区域，序列新颖性高，提示了潜在的未知作用机制。
该研究的核心突破在于方法学层面的范式转变：通过将疾病知识、蛋白质功能和深度学习相整合，Deepeptide证明了即使在没有适应证特异性阳性数据的情况下，也能构建可靠的AI寡肽发现管线。这一策略为数据稀缺的代谢相关适应证提供了可推广的解决方案，也为从蛋白质“暗物质”中系统挖掘治疗性短肽开辟了新路径。当然，该框架目前仍依赖于已知的疾病相关生物过程，对于生物学机制尚不清晰的适应证适用性有限；同时，由于富集策略对长肽的统计效力较低，Deepeptide更适用于寡肽而非长链多肽的发现。这也是作者团队在后续研究中拟继续完善的地方。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.crmeth.2026.101577
制版人：十一
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