这个经典反应，做了近70年，终于迎来更安全的新解法，登上Nature！

噻蒽鎓叶立德实现高效环丙烷化与通用卡宾转移

环丙烷是药物和农用化学品中常见的重要结构，但“如何把一个碳安全、可控地塞进烯烃双键”，长期以来并不是一件容易的事。经典Simmons–Smith反应虽然烯烃适用范围很广，却主要局限于亚甲基转移，并且放大时可能形成高能锌卡宾体；另一类应用广泛的重氮化合物则凭借放出氮气驱动金属卡宾生成，但毒性和潜在爆炸风险始终存在。更安全的锍盐原本看起来很有吸引力，却通常难以成为高效、通用的卡宾供体。因此，环丙烷化领域一直面临一个两难：反应性强的体系往往安全性和底物范围受限，而安全稳定的前体又常常“不够活泼”。

今日，德国马普所的Tobias Ritter教授团队将目光转向烷基噻蒽鎓盐。作者发现，噻蒽鎓叶立德与传统锍叶立德在电子和空间结构上存在本质差异：噻蒽具有较低Lewis碱性和较大的空间位阻，既不会像普通硫醚那样过度“抓住”正在生成的金属卡宾，又能够顺利参与卡宾形成。借助这一特性，研究团队实现了多种烯烃与多种卡宾片段之间的自由组合，不仅能够制备结构复杂的环丙烷，还进一步拓展至σ键插入和[2,3]-σ迁移重排等反应。同时，这类前体表现出良好的热稳定性，并可以通过无溶剂球磨完成克级反应，为未来放大合成提供了新的可能。相关成果以“Carbene transfer from thianthrenium ylides for cyclopropanation”为题发表在《Nature》上。

首先，作者从整个环丙烷化化学的发展脉络出发，解释了这项工作的关键突破在哪里（图1）。经典Simmons–Smith反应通过锌卡宾体完成CH₂转移，底物适用范围广，却难以灵活改变被转移的卡宾片段（图1a）；重氮化合物则可以产生金属卡宾，在现代环丙烷化中占据重要位置，但往往伴随着安全性和底物限制（图1b）。相比之下，作者提出的烷基噻蒽鎓盐在碱作用下形成噻蒽鎓叶立德，随后向金属中心转移卡宾，进而完成环丙烷化或σ键插入（图1c）。这意味着，过去常常只能在“烯烃种类多”或者“卡宾种类多”之间二选一，现在有机会同时拓展两端的结构空间。为什么偏偏是噻蒽鎓盐？图1d和图1e给出了化学上的关键线索。普通二甲基锍叶立德中，二甲基硫醚Lewis碱性较强，会对亲电性的金属卡宾产生较强稳定作用，反而使体系陷入一个“过于稳定”的中间态，不利于后续卡宾转移。噻蒽则Lewis碱性更低，更容易在合适时机“放手”。更重要的是，许多难以通过二卤代物或重氮化合物获得的特殊卡宾前体，例如环丙基和炔基取代体系，可以较方便地转化为相应噻蒽鎓盐，从源头上拓展了卡宾结构的可设计空间。

图1： 烷基噻蒽鎓盐作为新型卡宾前体的总体设计。

接下来，作者用实验和理论计算进一步证明了这种差异（图2）。以天然产物骨架β-雪松烯为模型，甲基噻蒽鎓盐在酞菁铁Fe(Pc)催化下可以以92%的收率得到环丙烷化产物，而使用传统Fe(TPP)Cl催化剂时收率只有25%；作为对照，普通三甲基锍盐无论搭配哪种催化剂，产率都只有5%左右（图2a）。这一结果说明，噻蒽鎓体系的优势并不是简单“换了一个催化剂”，而来自卡宾前体本身与金属中心之间更加合适的匹配。密度泛函理论计算把这个差别看得更加清楚（图2b）。对于二甲基锍叶立德，体系会形成能量较低、相对稳定的Fe–卡宾体中间体，之后再生成真正具有高反应性的铁卡宾，就需要跨越更高的能垒；而噻蒽鎓叶立德由于噻蒽Lewis碱性低、与铁卡宾之间作用更弱，不容易掉进这个“能量深坑”。计算显示，普通二甲基锍叶立德对应的有效活化能垒比噻蒽鎓叶立德高约6 kcal mol⁻¹。换句话说，传统体系的问题不是完全不能生成卡宾，而是中间体“太稳定”；噻蒽鎓体系恰恰通过减少这种过度稳定，让真正需要的高反应性得以保留下来。

图2：噻蒽鎓叶立德生成金属卡宾的机理分析。

在弄清机理后，作者开始检验这套体系到底“能做多少东西”。图3给出的底物范围相当丰富。α-烯烃、1,1-二取代烯烃、1,2-二取代烯烃、烯醚、烯胺、不同电子性质的苯乙烯、二烯和烯炔都可以参与反应，一系列天然产物、药物和功能分子衍生物也顺利完成环丙烷化。更关键的是，卡宾一侧同样不再局限于简单CH₂，还可以引入卤素、炔基、酯、腈、Weinreb酰胺等不同取代基。也就是说，这一体系实现了“烯烃端”和“卡宾端”同时扩容。这种双向可调性对于复杂分子的后期修饰尤其重要。图3中，非诺贝特、萘普生衍生物、天然萜类以及赤霉酸等复杂骨架都能够直接引入环丙烷结构。作者进一步指出，酯、卤素、酮、酰胺、醇、醛和环氧基等常见官能团均具有较好的耐受性，而Lewis碱性较强的胺和硫醇则不适合这一体系。

图3：环丙烷化反应的底物适用范围。

如果说图3证明了“好不好用”，图4解决的则是“能不能安全放大”。首先，在化学选择性上，噻蒽鎓叶立德经铁卡宾途径更加偏好与富电子双键发生反应，与传统Corey–Chaykovsky反应表现出明显不同的选择性，也不会像传统硫叶立德那样轻易对羰基进行环氧化（图4a）。这一差异进一步证明，噻蒽鎓叶立德并不是普通硫叶立德的简单替代物，而是在反应机理层面打开了另一条路线。更有意思的是，作者直接把反应搬进了球磨机。以10 g (+)-香芹酮为底物，不加溶剂，仅将噻蒽鎓盐、Fe(Pc)和磷酸钾固体共同球磨18小时，就能以74%的收率得到环丙烷化产物（图4b），而小规模甲苯悬浮体系中的收率为87%。差示扫描量热结果则显示，两种代表性噻蒽鎓盐在高温下主要表现为吸热过程，没有检测到类似重氮甲烷和重氮酯那样的低温放热事件（图4c）。其中甲基噻蒽鎓盐加热至约180 ℃开始升华，冷却后依然可以以91%的收率完成反应，几乎不影响活性。

图4：噻蒽鎓盐的反应选择性、安全性及放大应用。

最后，作者进一步证明，噻蒽鎓叶立德的价值并不限于环丙烷化（图5）。对于更难处理的1,2-二取代和三取代非活化烯烃，研究团队转而采用铜催化，同样实现了有效环丙烷化，并取得较好的非对映选择性（图5a）。这说明，通过调节金属中心，还可以继续拓宽这套卡宾平台的底物边界。与此同时，Fe(Pc)生成的金属卡宾还可以插入Si–H和Ge–H键，形成一系列新的C–Si和C–Ge键（图5b）；噻蒽鎓盐在形成铁卡宾后，也能继续参与Doyle–Kirmse型[2,3]-σ迁移重排（图5c）。由此，噻蒽鎓盐从一种“新的环丙烷化试剂”进一步上升为一种通用的金属卡宾发生平台，将环丙烷化、σ键插入和重排反应连接到了一起。

图5：蒽鎓叶立德的广义金属卡宾反应。

小结

这项工作的真正价值，并不仅仅在于又找到了一种制备环丙烷的方法，而是解决了硫叶立德长期以来难以作为通用卡宾供体的核心问题。通过降低离去基团Lewis碱性并利用噻蒽较大的空间位阻，研究团队重新塑造了金属卡宾形成过程中的能量景观，使反应性、安全性和结构多样性得以在同一体系中兼顾。未来，如果能够进一步发展不对称催化、扩大金属催化剂范围，并继续降低反应条件限制，噻蒽鎓盐有望成为构建复杂环丙烷以及开展多类型卡宾转移反应的一类重要通用平台。