吉林
冷冻电镜，是窥探生命微观世界的 “原子级显微镜”，解析蛋白结构、靶向新药研发都离不开这项技术。但长期以来，冰层厚度难以精准调控，一直是冷冻电镜高分辨成像的核心瓶颈。近日，北京大学彭海琳团队联合多家合作者，在 9 月 25 日于《自然 - 方法》刊发全新研究，通过光刻构筑限域结构，打造石墨烯储液池方案，解决冷冻电镜冰层精准控制难题，为结构生物学开辟全新制样思路。
冷冻电镜整机实验室实拍
用冷冻电镜观测生物大分子，蛋白分子需要包裹在一层极薄的玻璃态冰层内。冰层太厚，蛋白信号会被冰层掩盖，成像模糊；冰层太薄，蛋白分子容易破损流失。传统制样依靠滤纸吸液，冰层厚薄全凭经验，批次之间重复性差。此前科研界虽然开发过石墨烯载网，改善冰层质量，但冰层厚度的精准调控依然受限，很多小分子蛋白很难稳定拿到高清三维结构，这个难题困扰全球结构生物学家多年。
冷冻电镜制样原理示意图
北大团队另辟蹊径，采用国产深紫外光刻胶制备微米圆孔阵列，利用石墨烯薄膜自然下垂，搭建出 “石墨烯储液池” 限域结构。这套创新方案可以预先精准锁定液体体积，冷冻后得到的冰层厚度均匀可控，稳定性、可重复性大幅提升。对比传统载网，储液池制备的薄冰背景干扰更低，成像信噪比显著提高。
石墨烯载网冰层对比电镜图
依托这套全新制样技术，团队对多个小分子量蛋白开展结构解析，获得原子级分辨率的蛋白三维模型。分子量偏小的蛋白信号微弱，一直是冷冻电镜成像的难点，新技术补齐这一短板。该方案同时兼容冷冻电子断层扫描，未来有望帮助科学家直接观察细胞原位环境里，生物大分子真实的工作状态。
蛋白原子三维重构渲染图
这项研究使用了国产深紫外光刻胶，把国产核心材料嵌入前沿生命成像技术。冷冻电镜高端制样耗材长期高度依赖进口，本次原创制样方法，不只是实验室方法创新，也为国产冷冻电镜配套技术，提供一条独立可行的新路线，对病毒结构解析、新药靶点研究等领域具备长远价值。
从解析蛋白质折叠机制，到破译病毒结构、设计靶向药物，冷冻电镜持续推动现代生命科学向前。本次冰层控制技术突破，不是简单的技术改良，而是打通样品制备到高分辨成像的关键一环。微观生命世界的面纱，正被国内科研团队一点点揭开。期待这项新技术早日普及落地，助力更多国产新药研发，持续提升我国结构生物学的科研实力。
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