上海
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因， 尽管免疫检查点抑制剂等治疗手段取得了进展，但总体生存率仍不理想，主要障碍在于免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。中性粒细胞作为关键的可塑性先天免疫细胞，在TME中可极化为促肿瘤亚群。衰老中性粒细胞是中性粒细胞中一个尚未被深入研究的亚群。精准解析TME中的衰老中性粒细胞，有助于阐明其在HCC进展中的关键作用，并为HCC免疫治疗靶点发现及无创诊断与风险分层标志物开发提供新思路。
近日，重庆医科大学附属第二医院段亮、重庆大学医学院/重庆市医学科学院罗阳、香港中文大学周京颖等合作在Cancer Communications期刊发表题为Neutrophil Senescence Induced by Tumor-Derived HMGB1 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression through Neutrophil Extracellular Trap-Mediated Suppression ofCD8+TCell Immunity的研究论文，系统揭示了肿瘤来源HMGB1驱动中性粒细胞衰老、进而通过NETs抑制CD8⁺T细胞免疫以促进HCC进展的新机制。
该研究整合了两个公共数据集（GSE149614和GSE189903）的分析以及一个包含105例肝癌患者和41例健康对照的队列，系统评估了衰老中性粒细胞与CD8⁺ T细胞的丰度变化及其临床相关性。研究发现，HCC患者外周血和肿瘤组织中衰老中性粒细胞显著积累，且与CD8⁺ T细胞丰度呈负相关，提示衰老中性粒细胞可能参与肝癌免疫抑制微环境的塑造。
体外研究结果显示，HCC细胞来源的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通过激活Toll样受体4（TLR4）信号通路诱导中性粒细胞衰老，衰老中性粒细胞通过caspase-3依赖性途径释放过量中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），进而损伤CD8⁺ T细胞的增殖与活化能力。CD8⁺ T细胞活性的抑制进一步促进了肝癌细胞的恶性行为，包括增殖增强、凋亡减少和血管生成增加。体内实验证实，衰老中性粒细胞的积累通过诱导CD8⁺ T细胞功能障碍加速HCC进展，而对远处转移的影响较小。临床转化方面，该研究展示了衰老中性粒细胞的潜在应用价值：将循环衰老中性粒细胞与甲胎蛋白（AFP）联合检测可显著提高早期肝癌的检出效能；而CD8⁺ T细胞与衰老中性粒细胞比值在恶性风险分层中展现出良好潜力。
综上所述，该研究揭示了“HMGB1-TLR4-中性粒细胞衰老-NETs-CD8⁺ T细胞功能抑制”这一促进肝癌进展的信号轴，并提示衰老中性粒细胞可作为肝癌早期检测和恶性风险评估的非侵入性候选标志物。
图1 全文总结图
重庆医科大学附属第二医院段亮教授、重庆大学医学院/重庆市医学科学院罗阳教授、香港中文大学周京颖教授为本文共同通讯作者。重庆医科大学附属第二医院研究生段雅倩、余珊与主管技师汪宣佚为本文共同第一作者。
原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/cancomm.0050
制版人：十一
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