PLoS Genetics | Hongyu Zhao团队揭示跨癌种共享遗传风险的区域分布与功能特征

遗传易感性(Pleiotropy)是影响癌症发生的重要因素。 随着全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）的发展，研究者发现，部分遗传变异可以同时与多种癌症相关，提示不同癌症可能具有共同的遗传基础【1–4】。然而，既往研究显示，多数癌种之间的全基因组遗传相关性较弱，仅有少数癌种组合表现出显著关联【2–4】。这引出了一个尚未充分解决的问题：癌症之间的共享遗传风险是否集中于特定基因组区域，并进一步汇聚于共同的生物学功能？ 回答这一问题，有助于理解不同癌症之间的遗传联系，以及这些联系背后可能涉及的共同生物学过程。

围绕这一问题，耶鲁大学公共卫生学院Hongyu Zhao团队开展研究，相关工作以Identifying shared polygenic risk across cancers为题发表于PLoS Genetics期刊 。团队整合全基因组与局部遗传相关性分析，并结合多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）及其功能分解，系统刻画了跨癌种共享遗传易感性。研究发现，癌症之间的遗传共享在全基因组层面总体有限，但在特定基因组区域及功能相关的遗传成分中呈现出明显的聚集特征，为理解跨癌种遗传联系提供了更细致的分析框架 。

首先，研究团队汇集了24种特定癌症及一个泛癌表型的GWAS汇总统计数据，并根据遗传力评估结果筛选适合后续分析的表型。通过全基因组遗传相关性分析，团队在多重检验校正后识别出20对显著相关的癌症表型，其中10对涉及泛癌表型，另有6对涉及非黑色素瘤皮肤癌。其余显著关联包括乳腺癌与结直肠癌、肺癌及卵巢癌之间的联系。这些结果与既往研究一致，表明多数癌种之间的全基因组遗传共享程度较低【2–5】。

随后，团队利用SUPERGNOVA [6]将分析深入到局部基因组区域。在16种特定癌症中，研究者共识别出82个具有显著局部遗传相关性的基因组区域，涉及66对癌种，其中57对癌种未表现出显著的全基因组遗传相关性。 这一结果表明，部分跨癌种遗传联系集中于特定区域，难以通过全基因组层面的总体相关性充分捕捉。因此，全基因组遗传相关性较弱，并不意味着不同癌症之间缺乏局部共享遗传基础。

为进一步探索多个癌种是否在同一区域形成共同的遗传关联模式，团队识别了包含至少三种相互相关癌症的区域。在排除癌种分类重叠及主要组织相容性复合体区域复杂连锁不平衡的影响后，五个区域被保留用于功能注释。其中，8q24区域包含乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌组成的相关簇，与该区域作为多癌种易感位点的既往认识一致【3,4】；6q27区域则包含肺癌、非霍奇金淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌组成的相关簇，三种癌症在该区域均与总蛋白水平存在显著遗传相关。此外，9p22区域连接了肺癌、前列腺癌和甲状腺癌，并涉及肺功能及血细胞相关表型。结合非癌症性状和GWAS Catalog注释，这些结果提示，共享遗传区域可能与免疫、炎症及代谢相关生物学过程存在联系。

在区域分析的基础上，团队进一步利用UK Biobank个体水平数据，检验一种癌症的PRS是否与另一种癌症相关。研究在控制目标癌症自身PRS、年龄、性别及遗传主成分后，进一步排除同时患有两种癌症的参与者，以评估跨癌种关联是否仍然存在。

其中，膀胱癌与肺癌之间表现出双向的跨癌种PRS关联。 排除同时患有两种癌症的个体后，肺癌PRS每升高一个标准差，膀胱癌的优势比为1.08；反向分析中，膀胱癌PRS也与肺癌相关。考虑到吸烟是两种癌症共同的重要危险因素，团队进一步按照吸烟状态进行分层分析，发现肺癌PRS与膀胱癌的关联在有吸烟史和从未吸烟人群中均保持显著。这一结果提示，吸烟相关机制可能不足以完全解释膀胱癌与肺癌之间的共享遗传易感性。

这些跨癌种PRS关联究竟由哪些遗传成分贡献？为回答这一问题，团队采用了两种互补的分解策略。首先，根据癌症与非癌症性状之间的局部遗传相关性，将完整PRS分解为不同多效性成分 (Pleiotropy-decomposed PRS [PD-PRS]) 【7】；随后，将遗传变异映射至基因及预定义的生物学通路，构建通路特异性PRS (Pathway-specific PRS [PS-PRS])。

多效性分解结果显示，不同遗传成分对跨癌种关联的贡献存在差异。例如，肺癌PRS中与糖尿病相关的成分与膀胱癌的关联较强，而膀胱癌PRS中与血脂相关的成分则与肺癌的关联更为突出。进一步比较各成分及其剩余PRS的解释度后，团队发现，部分成分对跨癌种关联的贡献超过了其余遗传成分。这些结果支持跨癌种共享风险在特定性状相关遗传成分中富集，并且这种富集模式具有癌种组合特异性。

通路特异性PRS分析进一步提供了功能层面的线索。在显著性阈值(p < 0.05)下，团队识别出70项跨癌种通路PRS关联。其中，膀胱癌与肺癌之间的共享信号涉及癌症相关及感染相关通路，整体提示免疫相关功能可能参与两者的遗传联系；非黑色素瘤皮肤癌与黑色素瘤之间则出现了涉及神经退行性疾病及代谢过程的通路关联。值得注意的是，多个相关通路之间的基因重叠程度较低，却在更广泛的功能类别上呈现聚集。这提示，不同癌症的共享遗传易感性可能通过多组不同基因，在更广泛的功能层面发生汇聚。

需要指出的是，该研究主要分析欧洲祖源人群中的常见遗传变异，观察到的跨癌种效应总体较小，功能分解与通路分析结果仍具有探索性。尤其是采用p < 0.05识别的通路关联，尚需独立数据及功能实验验证，不能直接据此确立因果机制。

该研究将跨癌种遗传共享的分析从全基因组总体相关性，推进到局部区域及功能成分层面，揭示了共享风险在特定遗传区域和生物学功能中的聚集模式。 这些发现为进一步解析不同癌症共同的发生机制提供了研究线索，也为探索未来的癌症风险评估与预防策略奠定了研究基础。

Jiaqi Hu为论文第一作者，Hongyu Zhao为通讯作者。 Maiyier Muheyati、Leqi Xu和Andrew DeWan共同参与了该研究。

原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1012308

制版人：十一

参考文献

1. Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, et al. Familial risk and heritability of cancer among twins in Nordic countries.JAMA.2016;315:68–76.

2. Sampson JN, Wheeler WA, Yeager M, et al. Analysis of heritability and shared heritability based on genome-wide association studies for thirteen cancer types.Journal of the National Cancer Institute.2015;107:djv279.

3. Jiang X, Finucane HK, Schumacher FR, et al. Shared heritability and functional enrichment across six solid cancers.Nature Communications.2019;10:431.

4. Lindström S, Wang L, Feng H, et al. Genome-wide analyses characterize shared heritability among cancers and identify novel cancer susceptibility regions.Journal of the National Cancer Institute.2023;115:712–732.

5. Hu J, Muheyati M, Xu L, DeWan A, Zhao H. Identifying shared polygenic risk across cancers.PLOS Genetics. 2026;22(9):e1012308. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1012308

6. Zhang Y, Lu Q, Ye Y, et al. SUPERGNOVA: local genetic correlation analysis reveals heterogeneous etiologic sharing of complex traits.Genome Biology.2021. DOI: 10.1186/s13059-021-02478-w.

7. Hu J, Ye Y, Zhang C, Ruan Y, Natarajan P, Zhao H. Robust pleiotropy-decomposed polygenic scores identify distinct contributions to elevated coronary artery disease polygenic risk.PLOS Computational Biology. 2025;21:e1013191.

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