【J. Org. Chem.】兰州大学火星/谢新刚：2-乙烯基-2H-吖丙啶在热促进下重排生成吡咯

导语

作为最小的不饱和含氮杂环，2 H-吖丙啶（图1，1）于1932年由Neber等人首次进行报道。与对应的饱和类似物（吖丙啶2）相比，2H-吖丙啶除了三元环骨架内存在键缩短与键角压缩的协同效应之外，环内高富电子氮原子的存在也对其稳定性起到了关键作用。作为含氮张力最高的不饱和杂环，2H-吖丙啶的高化学反应活性主要源于强烈的环张力；其开环反应已在药物化学、材料科学与天然产物合成中得到广泛应用。通过热途径、光化学途径或过渡金属催化途径，选择性断裂2H-吖丙啶的C−C键、C−N键与C=N键，可便捷构建多种含氮杂环化合物。

（图片来源：J. Org. Chem.）

2-乙烯基-2H-吖丙啶3是一类独特的2 H-吖丙啶，其C2原子上带有乙烯基的取代基，在开环重排反应中表现出一定的活性。在1973年，Padwa和同事报道了3-苯基-2-烯基-2H-吖丙啶的热促进和光促进重排为吡咯衍生物（方案1a）。然而，烯烃基团必须被吸电子基团（EWG）活化，并且只有四种底物被探索。在1976年，他们发现具有苯乙烯基侧链的2 H-吖丙啶也可以进行热重排反应，得到2，5-二苯基吡咯（方案1b）。受上述开创性工作启发，Isomura课题组制备了两例带有共轭二烯取代基的2H-吖丙啶，并对其热促重排反应进行了探究（方案1c）。在2004年，Padwa等人报道了2-乙烯基-2H-吖丙啶的重排也可以通过Ru催化剂来促进，但是仅探索了两种EWG活化的底物（方案1d）。有限的底物范围阻碍了在接下来的二十年中对上述转化的进一步研究和应用。最近，一些研究小组在分子间环加成反应研究中采用3-苯基-2-乙烯基-2H-吖丙啶作为单一底物。值得注意的是，乙烯基在整个反应过程中保持完整。此外，剩余的乙烯基可能与其他原子发生环加成反应。2-烯基-2H-吖丙啶的重排反应引起了作者的研究兴趣，最近作者开始了探索2-乙烯基-2H-吖丙啶3（R² = H）的转化的计划。以及在加热条件下2-乙烯基-2 H-吖丙啶有效骨架重排为吡咯的可能反应机理（方案1 e）。相关研究发表于J. Org. Chem.（DOI：10.1021/acs.joc.6c00955）。

（图片来源：J. Org. Chem.）

前沿科研成果

最初，选择3-苯基-2-乙烯基-2H-吖丙啶4a作为模型底物以筛选分子内重排反应的最佳反应条件（表1）。考虑到路易斯酸可以通过与氮原子配位来活化底物并有利于开环重排反应，首先将一系列常用的路易斯酸如FeCl₃、ZnCl₂和AlCl₃作为催化剂在室温（条件1）或80 ℃（条件2 - 5）下加入4a在1，2-二氯乙烷（DCE）中的溶液中反应10 h。在以上的条件下都没有获得目标产物吡咯5a。钯催化剂长期以来被用于与碳碳双键配位，同时活化烯丙基共价键，因此作者探究了其对该转化过程的促进作用。当加入5 mol%的双(三苯基膦)二氯化钯作为催化剂时，以66%的产率得到产物5a（条件6）。溶剂筛选实验显示，四氢呋喃（THF）和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂时，分别以46%和37%的产率得到5a（条件8和9）。然而，当使用甲苯作为溶剂时，以77%的产率获得5a（条件7）。作为非极性溶剂，甲苯具有一些优点，例如与极性溶剂（如DCE和THF）相比沸点更高，这可以帮助稳定反应期间的过渡态。进一步优化反应温度和时间表明，在120 ℃下在16 h内实现了完全底物转化，这以99%的产率得到了5a（条件11）。这些结果引起了作者的注意，作者想知道反应温度可能是决定因素，而不是使用的催化剂。因此，在不添加路易斯酸或其它金属催化剂的情况下，在不同温度下加热4a在甲苯中的溶液。作者很快观察到4a在140 ℃下发生完全转化，并且以99%的产率获得5a（条件12）。改变底物4a在甲苯中的浓度，产物5a的产率均会降低（条件13为提高浓度，条件14为降低浓度）。基于对上述影响因素的分析，作者提出反应路径为：3-苯基-2-乙烯基-2H-吖丙啶开环后生成活性偶极中间体；当底物浓度过高时，分子间碰撞概率显著提升，优先生成分子间聚合副产物，目标分子内环化主反应占比被压缩，最终导致目标吡咯产物产率大幅下降；当底物浓度过低时，分子内环化速率明显减慢，而开环生成的活性中间体寿命较短，易发生其他分解副反应，无法完成环化得到目标产物，同样会造成总产率降低。无溶剂条件下，5a的产率也会发生显著下降（条件15）。因此，确定该反应现阶段的最优条件为：0.25 M甲苯溶液，140 ℃加热反应16 h（条件12）。

（图片来源：J. Org. Chem.）

作者简介

通讯作者：火星，男，副教授，硕士生导师。1980年9月生。2002年6月毕业于兰州大学化学化工学院，获理学学士学位。2003年8月-2008年6月在兰州大学攻读硕士博士学位，师从潘鑫复研究员和厍学功教授，研究方向为天然产物的不对称全合成，2008年获得理学博士学位。同年留校于化学化工学院应用化学研究所从事天然产物不对称全合成及相关方法学研究。2008年9月至2009年7月，赴华东理工大学化学与分子工程学院进修。

火星副教授现主持或已结题的项目有：国家自然科学基金青年基金、甘肃省自然科学基金青年基金、兰州市产学研科学基金、中央高校自由探索基金等。近三年来，在J.Mater.Chem.A，Chem.Asian.J,Organic.Letters，TetrahedronAsymmetry，Synlett，J.Org.Chem等国际知名刊物上已发表论文多篇。

主要从事的研究方向有：

（1）天然产物全合成

（2）有机小分子催化的不对称反应

通讯作者：谢新刚，博士、副教授、硕士生导师。1997年就读于兰州大学，2001年获理学学士学位。2001年-2006年在兰州大学攻读理学博士。2006年-2010年在香港中文大学进修博士后，师从黄乃正教授。20010年至今，就职于兰州大学化学化工学院功能有机分子化学国家重点实验室。邮箱：xiexg@lzu.edu.cn。

研究兴趣：主要从事绿色、高效的合成方法学及具有良好生理活性的天然产物全合成研究。

荣誉奖励

2018 — Thieme Chemistry Journal Award

2015 — 甘肃省自然科学一等奖（排名第二）

2007 — 甘肃省自然科学二等奖（排名第三）

2007 — Tetrahedron Letters Most cited paper 2004-2007 Award

第一作者：魏泽远，男，共产党员，兰州大学硕士研究生。邮箱：weizy2024@lzu.edu.cn。

科研成果：

1）Wei Z, Yu N, Wang J, et al. A Heat-Promoted Skeletal Rearrangement of 2-Vinyl-2H-azirines to Pyrroles[J]. The Journal of Organic Chemistry.

点击即可阅读合集

免费试用快速液相制备色谱