Nat Aging | 韩敬东团队利用AURORA数字孪生平台发现抗衰老口腔共生菌Neisseria flavescens

衰老并非单一器官的局部事件，而是分子、代谢、免疫、微生物与整体生理状态相互交织的复杂过程。肠道菌群作为调控健康寿命的重要因素已被广泛研究，而同样与外界密切接触、构成人体第二大微生物栖息地的口腔，其菌群是否在全身衰老中发挥作用，此前缺乏系统性证据。与此同时，人工智能方法在生命医学领域已广泛用于构建虚拟细胞、多模态衰老时钟等，但如何从海量多模态人群数据中高效发现可干预候选物，并进一步解析其物质基础与作用途径，仍是AI模型从理论演练走向实际应用的关键挑战。

近日，北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心韩敬东团队在Nature Aging发表研究论文Multi-modality profiling identifies Neisseria flavescens as a central geroprotective oral commensal in humans,借助团队近期开发的生成式多模态人工智能框架 AURORA 开展虚拟扰动筛选，聚焦研究人群口腔宏基因组和血浆代谢组，将口腔共生菌Neisseria flavescens（以下简称 Nf）锁定为潜在的抗衰老候选菌。AURORA预测提高Nf丰度可降低多个模态的生物学年龄差，并改善脂质代谢及相关疾病风险。随后，研究团队完成了菌株分离、基因组与转录组分析、代谢物检测，并在线虫和老年小鼠中进行了跨物种功能验证。该工作建立并实现了一条完整的从人群多组学、AI虚拟筛选、机制假说预测到实验验证的衰老干预发现新路径，也将口腔微生物推向系统性衰老研究的新前沿。

一、人群图谱：在口腔菌群中寻找“慢衰老”信号

研究团队此前基于中国冀东人群的 4,719 张三维面部图像，建立了预测实际年龄和感知年龄的深度学习模型。以面部衰老时钟为基础，团队进一步在 2018 年和 2019 年采集舌苔样本，并对部分参与者进行血浆核磁共振代谢组检测。其中，2018 年队列随机纳入 200 人、2019 年队列按照加速衰老，匀速衰老，减速衰老各三分之一的比例纳入 522 人，以扩大个体衰老速率的差异。经质量控制后，共获得 672 份口腔宏基因组数据，包括 194 份 2018 年样本和 478 份 2019 年样本。研究共解析出约 102 万个微生物基因和 355 个物种，并检测到 346 项血浆代谢物特征。口腔微生物物种、微生物代谢通路和血浆代谢组成在同一个体内的纵向相似度均高于不同个体之间，这证明这些数据具有可识别的个体稳定性，也为追踪衰老相关变化提供了基础。

二、数字孪生AI筛选：AURORA从相关菌中锁定潜在干预候选

常规的衰老相关性分析难以识别并得到能够对衰老进程产生因果影响效应的可干预性因素。为进一步筛选可能具有干预作用的因素，基于 AURORA 基础模型开发虚拟扰动筛选平台，系统性模拟微生物、通路或代谢物扰动后，多模态生命健康状态，多维度衰老程度和疾病风险的改变模式。通过虚拟筛选，锁定了口腔生态中高丰度的Nf作为潜在的抗衰老益生菌。值得注意的是，基于AURORA的虚拟扰动结果与常规相关分析得到的衰老关系并不完全一致，这表明该数字孪生模型能够超越相关性捕捉潜在的深层次因果调控作用，数基扰动还能够区分可能的驱动因素与适应性、代偿性变化，提供更聚焦精准的候选名单。

在人群数据中，Nf 丰度与多个模态的校正年龄后的年龄差 cAgeDiff （衰老速率）均呈稳定负相关。慢衰老者的口腔菌群通常由 Nf 稳定占优，群落网络更紧凑；快速衰老者的物种丰富度和 Shannon 熵更高，却缺少占主导地位的核心菌。网络分析进一步显示，Nf 在慢衰老人群的菌群共现网络中具有更高影响力，提示它可能是维持年轻口腔生态的重要中心成员。

三、AURORA机制预测：从口腔菌株到全身代谢与肠道生态

研究进一步引入 Human Microbiome Project 中 87 例口腔—肠道配对样本，并将共 8,323 份肠道微生物数据对齐至 AURORA 表征空间。模型能够较准确地进行口腔与肠道微生物组的跨模态生成，同时保留衰老轨迹。虚拟提高 Nf 丰度后，肠道微生物组年龄和生理组年龄的下降最明显，提示这两个系统可能对 Nf 最为敏感。模型还预测肠道中的 Akkermansia muciniphila、Parabacteroides distasonis 和 Parabacteroides goldsteinii 等潜在有益菌增加。

在宿主生理层面，Nf 扰动与更低的甘油三酯、肝损伤指标 GGT 和 ALP、更低的 BMI，以及更高的载脂蛋白 A 和 HDL 相关；在血液转录组中，脂肪酸代谢相关程序下调；在口腔微生物功能层面，生物素、磷酸吡哆醛和色氨酸等有益代谢物的合成潜力上升。进一步结合疾病预测模型，较高的 Nf 丰度与更低的脂肪肝和高脂血症风险相关；AURORA 虚拟扰动也预测，提高 Nf 可能降低这两类疾病风险。这些模型推断的系统性表型改变和分子特征响应谱共同形成了可验证机制假设，形成了“数据-干预-机制”的全新干预策略发现流程范式。

四、从预测到实证：分离Nf菌株，验证其代谢能力

为了检验 AI 预测是否具有真实的生物学基础，研究团队从两名健康个体的舌苔中分离出 Nf 的 a11 和 e5 两株菌，并完成全基因组测序。a11 基因组长约 225 万碱基，编码 2,365 个蛋白；e5 基因组略长，编码 2,377 个蛋白。

与线虫常用食物菌 E. coli OP50 相比，两株 Nf 的色氨酸、生物素（维生素 B7）和磷酸吡哆醛（维生素 B6）合成通路均显著增强。靶向质谱进一步在培养上清中检测到更高水平的色氨酸、吲哚-3-乙酸（IAA）和维生素 B6，与 AURORA 的通路预测相吻合。

这一步将模型中的“潜在代谢通路”转化为可以被实验观测的产物，也为解释 Nf 如何跨越口腔局部生态、影响宿主屏障和系统代谢提供了机制线索。

五、线虫验证：延长寿命，也改善健康寿命

在线虫实验中，研究分别以活的 Nf a11 或 e5 替代 OP50 作为食物。结果显示，a11 和 e5 可使秀丽隐杆线虫的平均寿命最高分别延长 39.35% 和 26.2%。这一效应在三次独立实验中进行了验证。

Nf 的作用不仅体现在寿命长度。与 OP50 组相比，Nf 喂养的老龄线虫在成年第 10 天和第 12 天保持了更好的运动能力；成年第 15 天的“Smurf”肠道渗漏比例也由 OP50 组的 41.6% 降至 a11 组的 15.8% 和 e5 组的 25%，提示肠道屏障完整性得到改善。

值得注意的是，Nf 喂养没有造成饮食限制常见的体型变小，反而使线虫在成年第 8 天体型增大，因此其延寿效应并不能简单归因于摄食或热量限制。

转录组分析进一步发现，Nf 可逆转部分线虫衰老相关表达模式，并上调免疫应答和寿命调控相关基因。由于 Nf 能产生 IAA，而 IAA 已被认为具有屏障保护作用，团队在线虫 AHR-1 受体缺失背景中进行了验证。AHR-1 缺失仅部分削弱 Nf 的屏障保护效应，说明 IAA 是其中一条作用路径，但并非全部机制。

六、老年小鼠验证：热灭活菌也能推动多组学状态“年轻化”

考虑到 Nf 并不是小鼠的天然共生菌，直接给予活菌可能引发免疫反应，研究选择热灭活的 a11 和 e5 开展老年小鼠实验。20 月龄雄性 C57BL/6J 小鼠被随机分为老年对照组、a11 组和 e5 组，每组 6 只，在饮水中补充热灭活菌，持续 10 周；另以 2 月龄小鼠作为年轻参照。

处理期间，小鼠体重和总体生理状态没有出现明显变化，但 a11 组血清甘油三酯显著下降，与 AURORA 对脂质代谢改善的预测一致。

多组学分析呈现出更系统的变化：

• 血清代谢组中，部分随年龄改变的代谢特征向年轻状态回归；

• 肠道菌群中，衰老时下降的 Akkermansia muciniphila 和 Bifidobacterium pseudolongum 得到部分恢复；

• 三羧酸循环、核苷酸合成和多种氨基酸合成等随年龄下降的微生物功能通路被选择性恢复；

• 肝脏转录组中，与类固醇代谢和先天免疫有关的年龄相关表达变化被部分逆转。

两株菌表现出一定的菌株差异：a11 对血清代谢组及肠道微生物物种和通路的恢复作用更强，而 e5 对肝脏转录组的逆转更明显。这一结果提示，未来开发微生物或后生元干预时，不能只停留在“物种层面”，还需要考虑菌株特异性和个体响应差异。

七、总结：从口腔共生菌到AI驱动的衰老干预发现

这项工作的意义，不只是增加了一个“潜在抗衰口腔益生菌”。更重要的是，它展示了一种从复杂人群数据中发现干预候选的新范式：先利用多模态衰老时钟刻画个体状态，再通过生成式AI的虚拟扰动从相关因素中筛出优先候选，并完整预测其潜在表型和分子响应机制，随后沿着菌株、代谢物、机制和跨物种表型逐级验证。

从更长远的视角看，AURORA 所代表的生成式多模态模型，可以把分散的人群观测数据转化为个体化数字孪生模型，形成可检验的干预假设；而此次 Nf 的发现，则为这一“AI 预测—实验验证”闭环提供了一个完整现实案例。随着更大规模纵向多组学队列和干预数据的积累，人工智能有望进一步提高衰老干预筛选的效率，并推动精准、个体化的健康寿命管理。

北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心韩敬东教授为本文的通讯作者。北京大学助理研究员陈嘉伟，PTN项目博士研究生任雅，上海交通大学周永教授，生命科学联合中心毕业博士王子阳，为本文的共同第一作者。

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https://www.nature.com/articles/s43587-026-01220-0

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