Cell | 刘明洋/李敏团队揭示促胰腺癌恶病质的空间细胞生态位演变规律及互作机制

肿瘤恶病质（cancer cachexia）在消化系统肿瘤患者中的发生率高达70%-80%，其主要表现为进行性肌肉消耗，并伴有体重下降、食欲减退和多器官功能障碍，严重影响患者的生活质量、抗肿瘤治疗耐受性及生存时间。由于目前缺乏有效的预防和治疗手段，肿瘤恶病质已成为临床上亟待解决的重要难题。

当患者出现明显体重下降时，恶病质往往已经进入难以逆转的阶段，早期干预时机可能已经错失。尽管“恶病质前期（pre-cachexia）”的概念早已被提出，但由于缺乏可靠的分子标志物以及对早期细胞驱动机制的深入理解和认识，这一潜在的干预窗口在临床实践中仍难以被准确识别。因此，解析胰腺癌恶病质发生和发展的早期分子事件与细胞机制，是实现早期预测和精准干预的关键。

2026年9月29日，中国医学科学院肿瘤医院刘明洋团队联合美国俄克拉荷马大学医学院李敏团队及多家合作单位，在Cell发表题为Spatial Evolution of a Cachexia-Promoting Microenvironment in Pancreatic Cancer的研究论文。该研究以胰腺癌为主要疾病模型，综合运用单细胞转录组测序、Xenium 5K空间转录组、多重免疫组织化学以及多种体内外功能模型，首次从单细胞和空间维度系统描绘了胰腺癌恶病质微环境的动态演变图谱。研究鉴定出一个由SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞（AQP9⁺ macrophages，AQP9⁺Macs）和LOXL2⁺癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）共同构成的促恶病质三细胞生态位，并阐明了该生态位通过闭环信号网络持续放大致病效应、推动恶病质进展的作用机制。更为重要的是，该生态位在恶病质前期即可出现，其相关分子特征能够在尚未发生恶病质的患者中预测术后新发恶病质的风险，为胰腺癌恶病质的早期识别和精准干预提供了潜在的生物标志物与治疗靶点。

SEMA4A⁺肿瘤细胞是启动肌肉消耗的重要驱动因素

研究团队首先对43例覆盖非恶病质、恶病质前期和恶病质期的胰腺癌患者肿瘤组织进行单细胞转录组测序，构建了恶病质进程中的肿瘤微环境细胞图谱。

通过系统比较不同阶段的细胞组成与转录特征，研究人员发现，SEMA4A⁺肿瘤细胞在恶病质前期即开始富集，在恶病质期进一步增加，其丰度与患者体重下降程度呈正相关。与此同时，恶病质患者血浆中的SEMA4A蛋白水平也显著升高。

功能实验进一步证实，肿瘤细胞分泌的SEMA4A可作用于肌肉细胞表面的NRP1受体，抑制Akt磷酸化并激活泛素–蛋白酶体通路，进而促进肌肉蛋白降解。研究团队随后鉴定出转录因子FOSL1是SEMA4A的重要上游调控因子。FOSL1可直接结合SEMA4A启动子区域并促进其转录，形成驱动肿瘤细胞获得促恶病质表型的内在调控轴。

AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺ CAFs共同放大促恶病质信号

在肿瘤间质细胞中，CAFs在恶病质患者肿瘤组织中的比例显著升高。进一步分析显示，LOXL2⁺ CAFs是与恶病质密切相关的主要CAF亚群，其丰度不仅与患者体重下降程度呈正相关，也与肌肉纤维化程度密切相关。机制研究发现，LOXL2⁺ CAFs可通过外泌体释放N-糖基化LOXL2。该分泌型蛋白作用于肿瘤细胞，进一步增强FOSL1/SEMA4A信号轴活性，由此形成肿瘤细胞与基质细胞之间的正反馈调控。

通过构建细胞间通讯网络，研究团队进一步发现，具有炎症特征的AQP9⁺巨噬细胞是促进LOXL2⁺ CAFs活化的关键细胞亚群。AQP9⁺巨噬细胞分泌CXCL8，并作用于CAFs表面的CXCR1/2受体，继而激活JNK/c-Jun通路，促进LOXL2表达及其糖基化。与此同时，SEMA4A⁺肿瘤细胞分泌的BMP2可诱导AQP9⁺巨噬细胞的形成。

由此，SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺ CAFs之间形成了一个相互促进、持续放大的闭环信号三角调控网络。该网络使促恶病质信号在肿瘤微环境中不断自我强化，推动恶病质由前期向进展期持续演变。

三类细胞在空间上聚集形成促恶病质生态位

为进一步明确上述细胞亚群在胰腺癌组织中的空间分布及动态变化，研究团队利用Xenium 5K空间转录组平台对66例胰腺癌组织切片进行了分析。结果显示，SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺ CAFs并非随机分布。在恶病质状态下，这三类细胞倾向于在空间上相互邻近并聚集，形成具有特定组织结构和功能联系的“三细胞生态位”。这一发现将单细胞水平识别出的细胞亚群及其通讯关系进一步定位到组织原位，为其协同驱动恶病质提供了直接的空间证据。

生态位分子特征可预测术后新发恶病质风险

研究团队进一步基于该三细胞生态位中SEMA4A⁺肿瘤细胞的特征基因建立风险评分模型。在包含63例患者的术后随访队列中，该风险评分与患者术后体重下降程度呈显著正相关。更为关键的是，在术前基线时尚未发生恶病质的38例患者中，术后新发恶病质的29例患者，其风险评分显著高于随访期间始终未发生恶病质的9例患者。

这些结果表明，三细胞生态位相关分子特征具有预测胰腺癌患者术后新发恶病质的潜力，有望用于识别恶病质高风险人群，并为在明显体重下降出现之前开展早期监测和干预提供依据。

机制图：肿瘤微环境“三细胞生态位”驱动胰腺癌恶病质进展的作用机制

研究意义

该研究将对肿瘤恶病质的关注从晚期临床表现前移至疾病发生发展的早期动态过程。通过整合单细胞转录组与空间转录组，研究团队首次在组织原位鉴定出一个驱动胰腺癌恶病质进展的特定细胞生态位，并系统解析了其闭环信号机制。

这一生态位具有持续自我强化的生物学特征，为解释恶病质一旦启动便不断进展、后期难以逆转的临床现象提供了新的机制基础。更重要的是，该生态位在恶病质前期即可被检测到，从而为早期识别和干预提供了理论依据与潜在时间窗口。

该研究拓展了人们对肿瘤恶病质的认识，表明胰腺肿瘤可通过重塑局部微环境中的多细胞互作网络，驱动远端肌肉消耗及全身性代谢紊乱。研究所揭示的细胞亚群和信号通路为开发恶病质治疗策略提供了新的潜在靶点，而基于生态位分子特征建立的风险评分模型，也为预测肿瘤患者发生恶病质提供了新的研究工具和转化方向。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01081-0

制版人： 十一

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