张俊平教授：髓母细胞瘤先放疗再化疗吗？结疗后续是否还要口服药？

上期《专家来了》有幸邀请到首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科张俊平教授带来“髓母细胞瘤答疑”的专题科普直播。

今天分享问答精选和内容索引，一起来回顾吧~

01

Q：放疗后的化疗，还有必要做脱落细胞学吗？脱落细胞学的准确率能达到多少？放疗后的化疗次数根据什么决定呢？

A：放疗后化疗前，进行脑脊液脱落细胞学检查是必要且至关重要的。

脱落细胞学能够帮助我们确定患者的危险度，所有髓母细胞瘤的治疗，都是基于风险分层之上的治疗。肿瘤是否存在播散转移是决定危险度的关键独立因素，无论患者是哪种分子分型、哪种组织学类型，只要存在转移，即为高危或极高危，肯定不属于标危及以下了。

转移状态的判定分为四个等级：M1：脑脊液细胞学阳性；M2：头颅MRI发现颅内播散灶；M3：脊髓MRI发现椎管内病灶；M4：中枢神经系统外转移（颅外转移），如骨骼、腹腔或颈部淋巴结。其中，脑脊液脱落细胞学阳性是M1级转移的直接依据。颅外转移（M4）虽发生率低，但临床仍可见到。

手术后放疗前是该项检查最重要的节点，另一个关键节点是放疗后化疗前，同时疗效评估阶段也需要检查。

若放疗后化疗前脑脊液为阴性，结束化疗前，必须满足间隔两周以上、连续两次脑脊液脱落细胞学检查均为阴性，且头颅及全脊髓MRI未见任何病灶。

若放疗后化疗前脑脊液为阳性，当评估疗效达到部分缓解或完全缓解（CR）时，仅凭MRI阴性不足以判定。同样必须达到“间隔两周以上、两次脑脊液检测均为阴性”，方可确认治疗有反应。

脑脊液脱落细胞学检查最需关注的是假阴性风险。人体脑脊液总量充足，但临床通常仅取样2~5 mL，样本量有限，易导致肿瘤细胞未被检出。临床要求间隔两周重复检测，正是为了最大程度规避假阴性。

当检出异常细胞但无法确定是否为髓母细胞瘤细胞时，可通过免疫组化辅助判定，常用标志物为SYN。若SYN阳性，可以确认是髓母细胞瘤。若异常细胞数量较多，且呈现出核大、细胞异型等特征，与正常白细胞形态差异明显，则可直接镜下识别。当然，任何检测方法均存在局限。目前，在首都发展专项科研基金支持下，我科正在开展脑脊液游离DNA检测研究，探索比传统脱落细胞学阳性率更高、灵敏度更强的基因检测方法。截至目前，脑脊液脱落细胞学仍为临床标准检测方法。

另外，放疗后的化疗次数主要依据髓母细胞瘤的分子分型基础上风险分层的治疗策略，不同危险度对应不同化疗方案：比如某些低危患者可以尝试减少化疗次数，高危、极高危患者不可缩减疗程。同时，不同化疗方案对应的周期数略有差异（例如，有的方案需3轮共9次，有的可能为8次），但核心遵循风险分层原则。

除此之外，放疗后是否存在残留病灶、脑脊液脱落细胞是否持续阳性，也是重要判定因素。只要通过头部核磁、脊髓核磁、脑脊液脱落细胞检查发现肿瘤证据、肿瘤未完全消退，化疗就没有固定次数，不可随意停止。

02

Q：髓母细胞瘤，G3分型，有MYC扩增，即将结疗，后续能不能给用点口服药？

A：高危或极高危的髓母细胞瘤患者，比如G3型伴有MYC扩增，或者SHH型伴有TP53突变，也包括肿瘤未全切或存在播散转移的情况，这类患者的复发风险非常高，如何通过维持治疗来降低复发率，是目前全球都在探索的问题。

在临床实践中，我们会根据患者的具体情况采取个体化的维持治疗策略，比如采用免疫联合化疗，或者根据患者身体状态调整为单纯的口服化疗，之所以要个体化选择，是因为不同药物的不良反应差异很大，而且每位患者完成常规化疗后的身体状况也不一样。

但是，对于多次复发、经过多轮化疗，对常规化疗耐受性极差的患者，我们正在尝试使用ADC类抗体偶联毒素药物，这类药物由抗体、连接子和化疗毒素组成，相比传统化疗具有更强的靶向性和更低的全身毒性。但使用前必须对患者的肿瘤组织进行免疫组化检测，根据抗体类型分别检测EGFR、HER-2或TROP-2等的表达，只有对应的分子靶点为阳性时，抗体才能将毒素精准输送到肿瘤局部，避免产生全身性的不良反应。

举个例子，一位G3型伴MYC扩增的门诊患者，在前期手术、放疗、化疗后出现重度贫血，血色素只有60多，同时食欲很差，这种情况下就不适合口服化疗药维持治疗，因为口服药多为传统的化疗药，患者的胃肠道反应和骨髓抑制会进一步加重，所以我们选择了静脉用药，优先选用对血红蛋白和骨髓影响小的药物进行维持治疗。由此可见，并非所有高危患者都适合口服药物维持，对于G3型伴MYC扩增的患者，我们建议开展维持治疗，但具体适配的药物类型，需要根据患者治疗过程中的各项指标、饮食状态，结合基因检测的分子表达结果个体化确定。我们也会结合基因检测结果匹配其他靶向药物，比如部分G4型患者存在CDK4/6扩增，也会考虑相应药物。

03

Q：14岁髓母WNT型全切没有播散，已经做了质子放疗，后期化疗B方案得几个疗程，可以减量6个吗？

A：这个问题没有标准答案。WNT型患者如果没有出现播散转移，预后确实相对较好，但大数据的综合分析显示，并非所有WNT型患者都适合缩减疗程，部分患者在缩减化疗周期后反而出现了更早的复发。

目前尚缺乏大规模前瞻性研究来给出明确结论，现有观点主要基于既往临床试验数据的回顾性分析，不同研究得出的结论存在差异，有的研究方案比较激进，提出四个周期、六个周期或七个周期不等，目前并没有一个公认的标准。

科学发展需要漫长的时间，比如现有方案下WNT型患者的五年生存率接近百分之百，但要想确定减几次化疗不影响预后，任何一项相关研究几乎都需要十年周期，因为光是患者入组就需要数年，之后至少还要随访五年，加上数据整理和论文发表，即便入组顺利，整个过程接近十年。而且不同研究采用的化疗周期本身就不统一，比如有四次、六次、七次的差异，目前无法开展对照试验，将患者分成四、六、七次组来直接比较，因为WNT型患者仅占所有病例的百分之十左右，病例数太少，不足以支撑多组对照研究。

因此可以预见，短期内我们很难通过这类对照研究获得可靠的临床数据。而肿瘤复发的风险是我们最想避免的，多进行一两次化疗带来的麻烦其实并不大，但一旦因治疗不足导致复发，对患者五年或十年生存率的影响却是非常严重的。所以从我个人角度，只要患者身体能够耐受，没有严重不良反应，我建议进行足疗程治疗，毕竟患者本身的预后条件已经很好，没必要因为治疗不足而白白错失良好的治疗效果。

04

Q：孩子14个月，髓母细胞瘤，全切SHH β型，伴有SUFU胚胎突变，目前在化疗，这个化疗需要有针对性加强吗？

A：这个孩子只有14个月大，属于婴幼儿髓母细胞瘤，同时伴有SUFU胚系突变，是SHH型，也就是分子通路上某个关键基因存在胚系突变。对于SHH型的婴幼儿患者，通常不太适合直接使用针对该通路的靶向药，因为孩子年龄太小，这类药物会对骨骼发育产生不良影响，所以治疗主要还是依靠化疗。对这个婴幼儿来说，非常关键的一点是除了全身化疗之外，还要通过脑室内途径给药。

由于孩子年龄小、又有胚系突变，我们要尽量避免放疗，而且他已经做到了全切，又是SHH型，这个分型在婴幼儿中预后相对还算比较好，同时也没有出现播散。不过还需要再确认一下具体组织学分型，家长没有提到这一点，需要排除掉那种预后较差的“间变大细胞型”，如果是“促纤维结节增生型”或“广泛结节型”，那预后就相对好了。

对婴幼儿来说，比较重要的一点就是要规范地进行脑室内甲氨蝶呤的给药，如果装了Ommaya囊，操作起来会更方便。只要化疗做得足够规范，后续是不需要做全中枢放疗的。这里有两个要点，一个是全身化疗的剂量要足，另一个就是脑室内化疗的剂量也要够，这一点格外关键。无论是遗传性的胚系突变，还是体细胞突变，化疗的剂量都必须足量。足量化疗很重要，孩子毕竟才1岁2个月，足量化疗不光指静脉用药，通过Ommaya囊给进去的脑室内药物剂量也必须足够，比如大剂量甲氨蝶呤，就必须要用到位。

05

Q：髓母是最好先放疗再化疗吗？

A：髓母细胞瘤的治疗策略中，年龄是一个非常关键的分界线。对于三岁以下的婴幼儿，治疗首选化疗，因为人类大脑属于晚发育组织，孩子出生时大脑发育尚未完成，对于这种没有发育成熟的脑组织，对放射线的危害非常敏感，如果做了全脑全脊髓的放疗，孩子的智力基本上会停滞，身高也会受到非常大的影响，所以婴幼儿髓母细胞瘤主要依靠化疗。

对于3岁以上的髓母细胞瘤，如果手术已经全切了，大多数情况下要先做放疗，不过3岁到5岁之间这个年龄段也可以选择先化疗，再大一点的孩子，3岁以上特别是4、5岁以上的孩子，如果肿瘤全切了，一般建议先放疗再化疗。

但也有一些特殊情况，虽然孩子年龄已经可以放疗，我们也会选择在手术后先化疗。

第一种情况是，孩子手术后出现了严重的神经功能损伤，像缄默、极度烦躁、无法说话、坐不起来、严重平衡障碍等整体状况很差的情况，先化疗是为了给神经功能恢复争取时间。

第二种情况是，孩子已经出现播散病灶，为了让放疗达到最好效果，也会先化疗，尽量缩小肿瘤，等到病灶几乎看不见了再去做放疗。

还有一种情况属于迫不得已，比如患者要出国做质子治疗，但办手续、排时间可能需要两三个月，而髓母细胞瘤生长很快，术后不能不进行治疗的，这种情况下为了避免空档期，所以会在患者出国之前先做几次化疗来防止疾病进展。总的来说，只有在这些特殊情形下才会选择先化疗，否则只要年龄允许放疗，术后一般都要先做放疗。

转载来源：向日葵儿童公众号

免责声明：科普在线直播及问答不是治疗方案推荐，因无法了解患者详细病情，且无法对患者进行面对面诊断，专家意见仅作参考，如需获取具体治疗方案，请前往正规医院就诊。

文字整理 | 石立哲 石存兰

一审编辑 | 夏雨

二审编辑 | 左佳

校对 | 阿兜兜