Neuron | 时松海/李寅青/Jason Tchieu课题组合作揭示NFI转录因子调控大脑新皮层发育时程的新机制

大脑新皮层（Neocortex）由数量庞大、类型多样的神经元和胶质细胞组成，这些细胞主要来源于放射状胶质前体细胞（Radial Glial Progenitor，RGP）。在大脑新皮层发育过程中，RGP依次经历增殖、神经发生和胶质发生，随后逐渐耗竭。RGP谱系发育的速度和持续时间直接影响其子代细胞的数量和组成。因此，阐明神经前体细胞如何控制“发育时间”，对于理解大脑新皮层的发育规律具有重要意义。核因子I（Nuclear Factor I，NFI）家族转录因子与人类大脑新皮层发育异常密切相关。部分NFI基因剂量不足或功能缺失与患者头围增大相关，而NFI基因拷贝数增加可与小头畸形相关。然而，NFI基因表达异常为何产生相反的大脑新皮层发育表型，此前并不清楚。

2026年9月18日，清华大学时松海团队、李寅青团队与美国辛辛那提大学Jason Tchieu团队等合作，在Neuron在线发表题为“Temporal regulation of progenitor lineage progression and output by NFIs underlying human neocortical malformation”的研究论文。该研究结合人大脑类器官、小鼠遗传学模型以及单细胞多组学分析等技术，发现NFI家族转录因子作为调控RGP谱系发育进程的全程时间调控因子（Global Temporal Regulator），能够双向调节RGP谱系发育的速度，并影响其作为神经前体细胞的持续时间和子代细胞产出。该研究从神经前体细胞发育时程的角度揭示了NFI基因表达异常导致人类大脑新皮层发育畸形的作用机制，为理解大脑新皮层发育的基本规律提供了新的理论基础。

研究团队首先通过改变人大脑皮层类器官中NFIA和NFIX表达水平模拟患者NFI异常。研究发现，与野生型相比，NFIA/NFIX双敲除的类器官明显增大，RGP比例增加而中间神经前体细胞（Intermediate Progenitor，IP）相对比例下降，提示RGP从增殖向分化的进程延缓。团队还构建了两种携带与患者头围增大相关的NFIA杂合致病突变的类器官，两种模型均出现RGP增殖增加。相反，提高NFI表达则加速RGP发育进程。这些双向变化与临床上相关患者的头围表型相呼应。

为了进一步在体内验证NFI对RGP谱系发育时程的双向调控作用，研究团队在小鼠中通过条件性基因敲除和子宫内电转，分别研究NFI功能缺失和过表达对RGP谱系发育的影响。结果显示，条件性去除NFIA/NFIX后，RGP谱系发育进程显著延缓，RGP的增殖阶段延长并持续产生更多子代细胞，最终导致大脑新皮层过度生长并出现异常折叠。相反，NFIA/NFIX过表达加速RGP谱系发育，使不同类型的子代细胞提前产生，并导致RGP提前耗竭。值得注意的是，无论发育进程减慢还是加快，RGP仍按照原有顺序依次经历不同阶段，提示NFI主要调控RGP谱系发育的“速度”，而不改变其基本发育顺序。

研究团队进一步通过单细胞多组学分析等发现，随着RGP发育推进，NFI的表达及转录因子活性逐渐增强，并在发育不同阶段调控不同的时序特异性转录因子和基因网络。NFI功能缺失后，RGP及相关调控网络在转录层面整体偏向较早的发育状态，表明NFI是决定RGP发育时间属性的关键调控因子。

综上，该研究提出了NFI调控神经前体细胞发育的新模型：NFI作为RGP发育的全程时间调控因子，通过在不同阶段调节相应的基因网络，调控RGP从增殖、神经发生到胶质发生及耗竭的整体进程。另外，人类和小鼠RGP中NFI的表达及自调控具有明显的种属特异性，可能参与塑造不同物种RGP的发育速度和寿命。该研究将NFI相关脑发育异常与前体细胞发育时程联系起来，也为研究不同物种大脑发育节奏的差异提供了新线索。

清华大学/浙江清华长三角研究院张强强博士、清华大学袁国华博士和美国辛辛那提儿童医院Elena Albizzati博士为论文共同第一作者。清华大学时松海教授和李寅青教授以及美国辛辛那提大学Jason Tchieu教授为论文共同通讯作者。该研究由清华大学IDG/麦戈文脑科学研究院、清华大学生命科学学院、清华大学药学院、浙江清华长三角研究院、美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心和辛辛那提大学等多家单位合作完成。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.08.021

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