Cell Death Dis.｜南京理工大学翁丹等揭示肝细胞RIPK1支架功能通过限制内质网应激保护肝脏免受酒精损伤！

近年来，酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）已成为全球重要的慢性肝脏疾病之一。长期酒精暴露不仅可导致肝脏脂质代谢紊乱和脂肪沉积，还可进一步诱导肝细胞损伤、死亡以及炎症反应，推动疾病由单纯脂肪变性向酒精性肝炎、纤维化甚至肝硬化进展。然而，目前决定肝脏从脂质蓄积进一步发展为肝细胞损伤和炎症放大的关键分子机制仍未完全阐明，限制了针对ALD的精准治疗策略开发。

受体相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）是调控细胞存活、细胞死亡以及炎症反应的重要信号分子。传统研究主要关注RIPK1的激酶功能，认为其参与调控细胞凋亡和程序性坏死等过程。然而，近年来研究发现，RIPK1还具有区别于激酶活性的非催化性支架功能（scaffold function），能够参与维持细胞存活信号和炎症稳态。但RIPK1支架功能在酒精性肝损伤中的具体作用及调控机制仍尚未明确。

2026年9月1日，南京理工大学分子代谢中心翁丹 教授课题组、河北医科大学第三医院付娜教授团队以及南京大学医学院附属鼓楼医院陈雨欣教授课题组合作，在Cell Death & Disease（中科院1区，IF=12.198，TOP期刊）在线发表题为 “Hepatocyte RIPK1 scaffolding function protects against alcohol-induced liver injury by restraining ER stress-driven apoptosis and inflammation” 的研究论文。该研究发现，肝细胞RIPK1支架功能是维持酒精应激条件下肝脏稳态的重要保护机制；RIPK1缺失通过削弱NF-κB/p65信号并增强内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ER stress），促进肝细胞凋亡和炎症反应，而靶向ER应激相关通路能够有效缓解酒精诱导的肝损伤。

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【摘 要】

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是全球范围内重要的慢性肝脏疾病，其发生发展不仅涉及肝脏脂质代谢紊乱，还伴随着肝细胞死亡和炎症反应的持续激活。然而，调控酒精诱导肝细胞损伤进展的关键分子机制仍有待进一步阐明。

RIPK1（receptor-interacting protein kinase 1）是一种重要的细胞命运调控因子，既可通过激酶活性参与细胞死亡过程，也可通过非激酶依赖性的支架功能维持细胞存活和炎症稳态。本研究利用肝细胞特异性RIPK1敲除小鼠（Ripk1-hepKO）、RIPK1激酶失活小鼠以及酒精诱导肝损伤模型，系统探讨RIPK1支架功能在ALD中的作用。

研究发现，肝细胞RIPK1缺失显著加重酒精诱导的肝损伤，表现为血清转氨酶升高、肝细胞凋亡增加以及炎症细胞浸润增强，而对酒精诱导的肝脏脂肪沉积影响有限。进一步研究表明，该保护作用主要依赖RIPK1支架功能，而非其激酶活性。机制研究发现，RIPK1缺失导致NF-κB/p65信号减弱，促进eIF2α-ATF4-CHOP介导的异常内质网应激反应，最终诱导肝细胞凋亡和炎症放大。药理学干预内质网应激相关通路，包括4-PBA和ISRIB处理，均可有效缓解RIPK1缺失导致的肝损伤和炎症反应。此外，酒精性肝病患者肝组织中也观察到肝细胞凋亡、巨噬细胞浸润以及CHOP表达升高，进一步支持该机制在人类疾病中的相关性。

综上，本研究揭示了肝细胞RIPK1支架功能在酒精性肝损伤中的保护作用，提出了“RIPK1-NF-κB-内质网应激-CHOP”调控轴，为理解ALD发生机制以及开发新的治疗策略提供了理论依据。

01

研究背景及科学问题

1. 研究背景

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是长期过量饮酒导致的代谢性肝脏疾病，其疾病谱涵盖酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化以及肝硬化等多个阶段。近年来，随着全球酒精消费增加，ALD已成为影响人类健康的重要疾病负担。然而，目前临床治疗主要依赖戒酒和支持治疗，对于阻止疾病进展仍缺乏有效的靶向干预策略。

酒精进入肝脏后，可通过影响脂质代谢、氧化应激以及炎症信号通路，引起肝细胞功能紊乱。值得注意的是，单纯肝脏脂肪沉积并不足以完全解释疾病进展，肝细胞损伤、死亡以及继发性炎症反应被认为是推动ALD由脂肪变性向酒精性肝炎和纤维化发展的关键因素。因此，解析酒精诱导肝细胞损伤和炎症放大的分子机制，对于寻找新的治疗靶点具有重要意义。

受体相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）是细胞死亡和炎症调控网络中的核心分子。传统研究主要关注RIPK1的激酶功能，认为其能够促进细胞凋亡、程序性坏死（necroptosis）以及炎症反应。然而，近年来研究发现，RIPK1还具有独立于激酶活性的支架功能（scaffold function），能够参与NF-κB信号激活，促进细胞存活并维持炎症稳态。

已有研究提示，RIPK1支架功能在代谢应激和免疫损伤过程中具有保护作用，但其是否参与酒精诱导肝损伤，以及其具体调控机制仍尚未明确。

2. 科学问题

基于上述背景，本研究主要围绕以下科学问题展开：

（1）肝细胞RIPK1在酒精性肝损伤过程中发挥何种作用？

目前对于RIPK1在肝脏疾病中的研究主要集中于其激酶依赖性的促死亡作用，而RIPK1支架功能在ALD中的作用尚不清楚。因此，需要明确肝细胞RIPK1缺失是否影响酒精诱导的肝损伤进展。

（2）RIPK1发挥肝保护作用依赖哪一种功能模式？

RIPK1同时具有激酶功能和支架功能，两者在不同疾病背景下可能发挥截然不同的作用。因此，需要进一步明确：

• RIPK1保护肝细胞是否依赖其激酶活性？

• 还是主要依赖其非催化性的支架功能？

（3）RIPK1调控酒精性肝损伤的分子机制是什么？

酒精刺激可诱导肝细胞发生内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ER stress），持续的异常内质网应激可通过eIF2α-ATF4-CHOP通路促进肝细胞凋亡。

因此，本研究进一步探讨：

• RIPK1是否通过调控NF-κB/p65信号影响内质网应激反应？

• RIPK1缺失是否导致适应性应激反应失衡，从而促进肝细胞死亡和炎症放大？

研究假说

基于上述科学问题，作者提出：

肝细胞RIPK1支架功能能够维持酒精应激条件下的细胞保护性信号，通过促进NF-κB/p65活化限制过度内质网应激，从而抑制eIF2α-ATF4-CHOP介导的肝细胞凋亡和炎症反应；而RIPK1缺失则导致该保护机制失衡，加重酒精性肝损伤。

02

重要发现及亮点

肝细胞RIPK1支架功能保护肝脏免受酒精损伤

研究团队首先利用肝细胞特异性RIPK1缺失小鼠（Ripk1-hepKO），建立慢性及急性酒精暴露模型。结果发现，RIPK1缺失显著加重酒精诱导的肝细胞凋亡和肝损伤，但并未明显影响肝脏脂肪变性；而RIPK1激酶失活小鼠并未出现类似表型。上述结果表明，肝细胞RIPK1主要通过其支架功能，而非激酶活性，保护肝脏抵御酒精应激。

图 1 肝细胞RIPK1缺失加重酒精诱导的肝损伤

图 2 RIPK1激酶失活不影响酒精诱导的肝损伤

RIPK1缺失加重酒精诱导的肝脏炎症

进一步研究发现，RIPK1缺失不仅增加肝细胞损伤，还伴随炎症相关基因表达升高和巨噬细胞浸润增加。RNA-seq分析显示，Ripk1-hepKO肝脏中多条炎症相关通路被显著激活。这些结果说明，肝细胞RIPK1是连接细胞损伤与肝脏炎症反应的重要调控节点，其缺失会使酒精应激下的炎症反应进一步放大。

图3 RIPK1缺失增强酒精诱导的肝脏炎症和转录重塑

RIPK1通过NF-κB/p65限制内质网应激

机制研究发现，酒精暴露能够激活肝脏内质网应激，而在RIPK1缺失条件下，NF-κB/p65信号减弱，同时eIF2α–ATF4–CHOP相关应激反应进一步增强。细胞实验进一步表明，恢复p65活性可以减弱RIPK1缺失后增强的内质网应激，而抑制NF-κB则会产生相反效果。由此提示，RIPK1支架功能可能通过维持NF-κB/p65依赖的适应性应激反应，防止内质网应激过度激活并诱导肝细胞凋亡。

图4 RIPK1缺失增强酒精诱导的肝脏内质网应激

图5 NF-κB/p65信号参与RIPK1对内质网应激的调控

靶向内质网应激可以缓解酒精性肝损伤

为了验证内质网应激是否功能性参与RIPK1缺失后的肝损伤，研究团队分别使用4-PBA和ISRIB对相关应激通路进行干预。结果显示，两种干预均能够抑制相关应激信号，并降低肝损伤指标，减轻肝细胞凋亡和炎症反应。这些结果表明，内质网应激并非仅是肝损伤的伴随现象，而是推动RIPK1缺失后酒精性肝损伤的重要机制。

图6 4-PBA缓解RIPK1缺失小鼠的酒精性肝损伤和炎症

图7 ISRIB缓解RIPK1缺失小鼠的酒精性肝损伤

人ALD肝组织呈现一致的病理特征

进一步分析酒精性肝病患者肝组织发现，与健康对照相比，酒精性肝病患者肝脏中肝细胞凋亡、CD68⁺巨噬细胞浸润以及CHOP表达均明显增加，与动物模型中的主要病理改变一致。这些结果进一步说明，内质网应激、肝细胞死亡和炎症放大同样存在于人酒精性肝病中，为上述机制的临床相关性提供了支持。

图8 人酒精性肝病中肝细胞凋亡、炎症和内质网应激明显增强

综上所述，本研究揭示了肝细胞RIPK1支架功能在酒精应激条件下维持肝脏稳态的重要作用，并解析了RIPK1缺失、NF-κB/p65信号减弱、内质网应激、肝细胞凋亡及炎症放大之间的内在联系。该研究不仅进一步拓展了对酒精性肝病发生发展的机制认识，也提示维持RIPK1支架功能或靶向调控异常内质网应激可能成为缓解酒精性肝损伤的潜在干预策略，为酒精性肝病的靶向治疗提供了新的理论依据。

【贡献】★★★★★

本研究围绕肝细胞RIPK1在酒精性肝损伤中的功能及调控机制展开，揭示了RIPK1支架功能在维持酒精应激条件下肝脏稳态中的重要作用。以往研究主要关注RIPK1激酶活性在细胞死亡和炎症过程中的作用，而RIPK1非激酶依赖性的支架功能在酒精性肝病中的意义尚不明确。本研究通过构建肝细胞特异性RIPK1敲除小鼠和RIPK1激酶失活小鼠模型，发现肝细胞RIPK1缺失会显著加重酒精诱导的肝损伤，而单纯抑制RIPK1激酶活性并不会产生类似表型，证明RIPK1对酒精性肝损伤的保护作用主要依赖其支架功能。

进一步研究发现，RIPK1支架功能缺失会削弱NF-κB/p65信号活性，降低肝细胞对酒精应激的适应能力，从而导致eIF2α-ATF4-CHOP介导的异常内质网应激增强，促进肝细胞凋亡并加剧炎症反应。研究建立了“RIPK1-NF-κB-内质网应激-CHOP”这一新的调控轴，拓展了对酒精性肝损伤发生机制的认识。

此外，研究通过4-PBA和ISRIB药理学干预进一步证明，抑制内质网应激相关通路能够有效缓解RIPK1缺失导致的肝细胞损伤和炎症反应，提示调控内质网应激可能成为酒精性肝病潜在的治疗策略。同时，研究在人类酒精性肝病患者肝组织中观察到肝细胞凋亡增加、巨噬细胞浸润增强以及CHOP表达升高，进一步验证了该调控机制在人类疾病中的相关性。

总体而言，本研究突破了传统上将RIPK1视为促死亡调控因子的认识，揭示了肝细胞RIPK1支架功能作为内源性保护机制的新作用，为理解酒精性肝病中肝细胞损伤和炎症进展提供了新的理论依据，并为开发靶向RIPK1相关保护通路的治疗策略提供了新的研究方向。

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