下一代肿瘤药物，寻找什么样的生物标志物？

精准肿瘤治疗的发展始终伴随着生物标志物的演进。从EGFR、ALK等驱动基因，到HER2、PD-L1等蛋白表达，生物标志物最早解决的是一个相对直接的问题：哪些肿瘤具有明确的分子特征，因而更可能对特定药物产生反应。随着抗体偶联药物、表观遗传药物和新型免疫调节剂进入临床，这一问题正在变得更加复杂。单纯检测一个基因是否突变、一个蛋白是否高表达，已经不足以解释部分新药的疗效差异。

新的生物标志物开始进入更细的生物学层面。对于ADC，需要关注的不只是靶抗原是否存在，还可能涉及抗原密度、膜定位和肿瘤内异质性；对于PRMT5等合成致死药物，真正决定药物敏感性的可能是另一个基因的缺失所形成的特殊细胞依赖；对于EZH2抑制剂，功能获得性突变可以显著改变肿瘤对靶点的依赖程度；而对于4-1BB这类免疫激动剂，单一蛋白表达甚至可能不足以描述药物真正作用的免疫环境。

B7-H3、TROP2、PRMT5、EZH2和4-1BB/CD137正好提供了几个处于不同成熟阶段的案例。其中一些已经形成可以直接用于患者筛选的指标，一些刚刚进入前瞻性验证，还有一些仍停留在探索阶段。它们共同反映出的并不是某几个“新标志物”的简单更替，而是肿瘤生物标志物正在从单一分子检测，向更复杂的抗原状态、分子依赖和免疫微环境扩展。

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B7-H3和TROP2

ADC对靶点有一套与普通小分子不同的要求。理想靶点首先需要位于肿瘤细胞表面，并在肿瘤中的表达高于重要正常组织；抗体结合后还需要发生有效内吞，使ADC能够进入细胞并释放载荷。抗原密度、肿瘤内部表达是否均匀，以及治疗后是否发生靶点下调，都可能影响ADC的递送效率和耐药。

B7-H3又称CD276，属于B7家族成员，在正常组织中表达相对有限，却可以在肺癌、食管鳞癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等多种肿瘤中升高。过去几年，B7-H3迅速发展成ADC领域的重要靶点，而小细胞肺癌目前走得最快。截至2026年9月，全球尚无B7-H3靶向药物获批上市，但多款ADC已经进入III期或注册申报阶段。

数据来源：药智数据、公开资料整理

2026年7月，翰森制药的B7-H3 ADC risvutatug rezetecan（HS-20093）的III期ARTEMIS-008研究达到总生存期主要终点，同时无进展生存期等关键次要终点也显示获益，成为B7-H3 ADC首次取得III期总生存期阳性结果。此前ARTEMIS-001 Ia/Ib期中，65例可评价的广泛期小细胞肺癌患者确认客观缓解率达到52.3%。另一款B7-H3 ADC ifinatamab deruxtecan在II期IDeate-Lung01研究中也显示出接近50%的客观缓解率，目前已进入FDA优先审评，同时III期验证仍在进行。

但从生物标志物角度看，B7-H3目前恰好提供了一个很有意思的反例：靶点已经获得强烈临床验证，却还没有形成成熟的患者筛选标准。这些研究大多并未要求患者达到特定B7-H3表达阈值才能入组。也就是说，B7-H3目前主要还是一个经过临床验证的治疗靶点，其表达强度、膜定位、肿瘤内异质性是否能够进一步预测疗效，仍有待系统验证。

这种情况与TROP2形成了明显对照。

TROP2由TACSTD2基因编码，是一种I型跨膜糖蛋白，在三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌和宫颈癌等多种实体瘤中存在较高表达。目前围绕TROP2开发的ADC数量和临床成熟度已经明显超过B7-H3。

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datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）已经提供了较完整的III期证据。TROPION-Breast02共纳入644例不适合接受PD-1/PD-L1抑制剂且此前未接受转移期系统治疗的不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。Dato-DXd将中位PFS从5.6个月提高至10.8个月，中位OS从18.7个月提高至23.7个月，客观缓解率为64%。2026年5月，FDA据此批准Dato-DXd用于这一一线治疗人群。

但TROPION-Breast02并没有按照TROP2表达水平筛选患者。真正值得关注的变化发生在非小细胞肺癌开发中。传统免疫组化主要测量TROP2总体表达，却没有很好地区分Dato-DXd的获益人群，因此开发者进一步引入TROP2归一化膜比值，即TROP2-NMR。这个指标不再简单回答“有没有TROP2”，而是衡量TROP2在肿瘤细胞膜上的相对分布，并将至少75%的肿瘤细胞NMR≤0.56定义为阳性。

在III期TROPION-Lung01的探索性分析中，TROP2-NMR阳性患者接受Dato-DXd后的客观缓解率为32.7%，多西他赛组为10.3%；中位PFS分别为6.9个月和4.1个月，HR为0.57。相反，在TROP2-NMR阴性人群中，两组中位PFS分别为2.9个月和4.0个月，HR为1.16，治疗与生物标志物之间的交互作用P值为0.0063。

这一发现已经进入前瞻性验证。2026年启动的III期TROPION-Lung17直接要求患者为TROP2-NMR阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，再比较Dato-DXd与多西他赛。B7-H3和TROP2由此展示了ADC生物标志物开发的两个不同阶段：前者已经证明靶点可以产生临床疗效，但尚未建立可靠的表达筛选标准；后者则开始从简单的抗原表达进一步进入亚细胞定位和定量分析。

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PRMT5和EZH2

PRMT5和EZH2代表了另一种完全不同的生物标志物关系。这里真正决定药物敏感性的通常不是靶点蛋白表达多少，而是肿瘤是否存在使其对这一通路产生特殊依赖的分子背景。

蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）参与RNA剪接、转录调控、细胞周期和DNA损伤反应。近年来PRMT5药物开发快速升温，核心原因是MTAP缺失与PRMT5之间形成的合成致死关系。MTAP缺失导致细胞内甲硫腺苷（MTA）积累，使PRMT5处于部分受抑状态，肿瘤细胞因此对残余PRMT5活性产生更强依赖。新一代MTA协同型PRMT5抑制剂优先作用于PRMT5-MTA复合物，由此扩大MTAP缺失肿瘤与正常细胞之间的治疗窗口。

数据来源：药智数据、公开资料整理

目前临床开发最靠前的项目之一是navlimetostat（BMS-986504，原MRTX1719）。在I期CA240-0007研究中，152例既往接受过多线治疗的MTAP纯合缺失晚期实体瘤患者接受不同剂量治疗，截至2024年12月，整体客观缓解率为23%，疾病控制率70%，中位缓解持续时间达到10.5个月，疗效覆盖非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胆管癌和间皮瘤等多个瘤种。

更重要的是，MTAP缺失已经直接进入后期临床试验的患者定义。MountainTAP-29是一项随机II/III期研究，只纳入MTAP纯合缺失的一线转移性非小细胞肺癌；MountainTAP-30则限定未经治疗的MTAP纯合缺失转移性胰腺导管腺癌。这里的关系非常清楚：PRMT5是药物靶点，MTAP纯合缺失才是真正用于界定药物敏感人群的生物标志物。

这也解释了为什么PRMT5赛道与传统的“靶点高表达”模式不同。药物并不是因为PRMT5表达得更多才选择这类肿瘤，而是利用MTAP缺失形成的特殊代谢环境和PRMT5依赖。安进在2026年第一季度停止AMG 193进一步开发，而BMS继续推进navlimetostat，也说明即使拥有相同的分子选择原则，不同药物最终仍需要通过临床结果证明治疗窗口。

EZH2则提供了一个更成熟的案例。EZH2是多梳抑制复合物2（PRC2）的主要催化亚基，催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化形成H3K27me3，从而调节染色质状态和基因转录。在部分滤泡性淋巴瘤中，EZH2发生功能获得性突变，使肿瘤对EZH2活性产生更明显的依赖。

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EZH2靶向药物已经实现上市。第一三共开发的valemetostat tosylate是EZH1/EZH2双重抑制剂，恒瑞医药开发的zeprumetostat则是选择性EZH2抑制剂。与此同时，igermetostat和mevrometostat仍在向更晚期临床推进。

在生物标志物层面，最清晰的证据仍来自tazemetostat。复发或难治性滤泡性淋巴瘤II期研究中，45例EZH2突变患者的客观缓解率达到69%，54例EZH2野生型患者则为35%；两组中位PFS分别为13.8个月和11.1个月。2020年，FDA加速批准tazemetostat用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤，并同步批准cobas EZH2 Mutation Test作为伴随诊断。

这里与PRMT5又有所不同。MTAP缺失定义的是肿瘤对另一个靶点PRMT5形成的特殊依赖，而EZH2突变本身就发生在药物靶点上，并增强了肿瘤对EZH2活性的依赖。两条路线最终都实现了基于分子背景的患者选择，却代表了两种不同的生物学关系。

Tazemetostat后续开发也说明，生物标志物能够提高患者选择精度，却不能替代对药物整体风险收益的评价。2026年3月，SYMPHONY-1研究出现继发性血液系统恶性肿瘤安全性信号，Ipsen随后停止相关开发并撤回Tazverik。这并不否定EZH2突变的预测价值，但说明即使一个生物标志物已经建立，药物本身仍必须经受长期安全性和更大规模临床研究的检验。

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4-1BB/CD137

4-1BB（亦称CD137或TNFRSF9）是肿瘤坏死因子受体超家族的共刺激受体，主要表达于活化T细胞和自然杀伤细胞。与前面的ADC和表观遗传药物相比，4-1BB带来的生物标志物问题更加复杂，因为药物作用对象不是肿瘤细胞本身，而是肿瘤微环境中的免疫细胞。

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4-1BB激动剂已经经历多年开发。早期激动型单抗受到肝毒性或活性不足限制，新一代药物普遍尝试把4-1BB激活限制在肿瘤局部。PD-L1×4-1BB双抗opamtistomig已经进入注册申报，CLDN18.2×4-1BB双抗givastomig也进入随机II期研究。这些药物利用PD-L1、CLDN18.2等肿瘤相关分子作为锚点，使4-1BB阳性免疫细胞主要在肿瘤区域受到激活。

因此，4-1BB目前还没有形成类似EGFR突变或MTAP缺失那样简单、成熟的患者筛选标志物。4-1BB本身的总体表达量可能不足以预测疗效，因为药物能否发挥作用还取决于表达4-1BB的是哪些免疫细胞、这些细胞是否进入肿瘤，以及具体药物能否在肿瘤区域形成有效的条件性激活。

不同项目也开始探索不同的指标。例如，CTX-471后续临床开发将CD56/NCAM阳性肿瘤作为重要选择条件；一些4-1BB项目还检测可溶性CD137等指标，用于观察药物是否真正激活了目标免疫通路。这些指标目前的成熟度远低于MTAP缺失或EZH2突变，但它们提示了下一代免疫治疗生物标志物可能出现的方向：从检测单个蛋白的总体水平，进一步进入细胞类型、空间位置以及药物作用后的动态变化。

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结语

这几个案例显示，下一代肿瘤生物标志物正在逐渐突破传统的“基因突变”或者“蛋白高表达”模式。对于ADC，B7-H3仍处在寻找可靠预测指标的阶段，而TROP2已经开始利用膜定位等更精细的定量特征进行患者选择；对于PRMT5，真正决定药物敏感性的不是PRMT5表达，而是MTAP缺失形成的特殊分子依赖；EZH2突变则已经实现伴随诊断；到了4-1BB，生物标志物甚至开始涉及免疫细胞类型、局部微环境以及药物作用后的动态变化。

这些变化背后是一条比较清楚的趋势：生物标志物正在从描述“肿瘤有什么”，进一步转向解释“为什么这个肿瘤会对某种药物敏感”。未来能够真正进入临床的标志物，不仅需要与药物机制具有明确的生物学联系，还需要在前瞻性研究中稳定地区分获益和非获益人群。TROP2-NMR、MTAP缺失和EZH2突变目前处在这一进程的不同阶段，而B7-H3和4-1BB则提醒行业，还有相当一部分新药已经走到临床前沿，但与之匹配的患者选择工具仍然没有同步成熟。

Ref.

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