【Org. Lett.】安徽师范大学李忠原课题组：铑催化三组分C(sp³)-H键活化：一锅法构建双重C(sp³)-C(sp³)键

导语

过渡金属催化的三组分C−H活化反应，是快速构建复杂分子骨架最高效的策略之一。然而，当前策略主要集中于C(sp²)-H键的官能团化，对于更具有挑战性的C(sp³)−H键的官能团化，仍较为局限。目前，仅有极少数例子展示了该类三组分反应，且均局限于C(sp³)−C(sp²)的构建，这显著限制了该类反应的合成价值。近日，安徽师范大学李忠原课题组报道了一种铑催化的三组分C(sp³)−H活化反应：以8-甲基喹啉、重氮化合物和甲醛/甲亚胺（formaldimine）为反应物。该策略通过卡宾中间体的1,1-加成过程，实现了为双重C(sp³)−C(sp³) 键的直接构建，为季碳中心的合成提供了简单、便捷的路线。相关研究成果发表在Org. Lett. 上(DOI：10.1021/acs.orglett.6c03300)。

研究背景

8-甲基喹啉的C(sp³)–H键官能化是有机合成中一个颇具吸引力的转化。喹啉氮原子作为一类良好的定位基团，能够与金属催化剂配位，从而精准地活化其8位甲基上的C–H键，从而避免对芳环C(sp²)–H键的干扰。这一策略在过去十年中得到了长足发展，多种过渡金属催化体系被开发出来，实现了烷基化、烯基化、胺化、硫醚化等多种转化。

尽管如此，绝大多数已报道的方法聚焦于双组分的反应，仅能实现单个官能团的引入。三组分C−H键活化反应，通常可在一锅法中实现多个C−C键的构建，从而可从简单原料出发，快速获得复杂结构的有机化合物。尤其重要的是，通过对C1类合成子的多次C−C键构建，将会实现季碳的多样化合成。考虑到季碳中心广泛存在于天然产物和药物分子中，这将显著提升该类三组分C−H键活化反应的应用前景与合成价值。

基于此，安徽师范大学李忠原课题组利用重氮化合物作为卡宾前提，基于其C1双亲的串联反应特性，设计开发了Cp*Rh(III)催化三组分C(sp³)–H活化反应，通过卡宾中间体的1,1-加成串联反应，一锅法实现了双重C(sp³)–C(sp³)键构筑，高效制备一系列多官能化8-烷基喹啉衍生物。

（图片来源：Org. Lett.）

图文解析

首先，作者以8-甲基喹啉、重氮苯乙酸甲酯、多聚甲醛为模板底物，系统筛选催化剂、添加剂、溶剂等条件，确立最优反应体系：以[Cp*RhCl₂]₂为催化剂、AgSbF₆为助催化剂、1-金刚烷甲酸为关键添加剂，DCE为溶剂，60 ℃氮气氛围下反应12 h。最优条件下目标产物收率可达89%。

（图片来源：Org. Lett.）

在最优条件下，作者对该催化体系的底物兼容性进行了探究。研究表明，该反应普适性优异，产物结构多样性丰富：喹啉母核C5、C6、C7多位点可兼容甲基、苯基等给电子基团，氟、氯、溴等吸电子卤素基团，以及烯基、炔基等活性不饱和官能团，目标产物收率稳定在51%~74%。其中代表性产物3la经单晶X射线衍射确认分子结构（CCDC 2504980），为产物结构与反应选择性提供了证据。

（图片来源：Org. Lett.）

该体系可适用于多种重氮羰基化合物，包括烷基重氮酮、多取代芳基重氮酯、不同烷基链修饰重氮酯等。芳环上甲氧基、甲基、氟、氯、三氟甲基等官能团均能兼容，产物收率48%~72%，展示了该体系优异的官能团耐受性。

（图片来源：Org. Lett.）

作者进一步研究以2-对甲苯磺酰-1,2-氧氮杂环丁烷为亚甲亚胺前体，成功将氨基官能团引入产物骨架，实现羟基、氨基两类功能化修饰，高效制备几例氨基取代喹啉衍生物（收率57%~74%），丰富了产物类型与其应用前景。

随后，为验证该方法的实用价值，该课题组进行了放大合成与产物衍生实验。2 mmol克级放大反应中，目标产物3aa仍可获得83%的高收率，具备良好的批量制备潜力。

基于上述的研究结果以及相关文献报道，作者提出了一种可能的反应机理。首先，银盐脱除铑催化剂氯离子，生成高活性阳离子Rh(III)催化中间体；随后，喹啉环氮原子作为导向基团，与该中间体配位并活化8位甲基的C(sp³)–H键，生成五元铑环中间体；与此同时，重氮化合物脱除氮气原位生成Rh-卡宾物种，经迁移插入完成C(sp³)–C(sp³)键构建；然后，活性中间体与甲醛/甲亚胺发生分子内亲核加成，形成八元铑环中间体；最后，经质子解反应释放目标多官能化喹啉产物，同时再生活性Rh(III)催化剂，实现双重C(sp³)–C(sp³)键的构建，并实现催化循环。

（图片来源：Org. Lett.）

该工作开发了一种高效、通用的Cp*Rh(III)催化三组分C(sp³)–H活化策略，通过卡宾中间体1,1-加成串联策略，在一锅法反应中连续构建双重C(sp³)–C(sp³)键，实现季碳中心骨架的高效构筑。该反应底物适用范围广、官能团耐受性强、可规模化合成，且产物易于后期衍生修饰，有效突破了传统两组分C–H活化反应的结构局限性，丰富了惰性C(sp³)–H键多组分官能化的合成方法，为喹啉类衍生物的高效合成提供了新的思路。

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